自身免疫性肝炎（AIH）的治疗仍具挑战性，主要依赖于皮质类固醇治疗。调节性T细胞（Tregs）对于维持免疫稳态和预防多种自身免疫性疾病至关重要，是AIH的潜在治疗靶点。然而，Tregs在AIH发病机制中的作用仍不清楚。

2026年4月，华中科技大学田德安和Mei Liu共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Serum amyloid A1–induced intrahepatic regulatory T-cell dysfunction drives autoimmune hepatitis progression”的研究论文。该研究在通过向小鼠肝脏流体动力学转染细胞色素P450 2D6（CYP2D6）质粒而建立的成熟AIH模型中，发现随着疾病进展，Tregs数量增加。尽管肝脏Tregs存在增加，但效应T细胞的比例也上升，共同促进了疾病进展。使用FoxP3-DTR/eGFP小鼠进行系统性Treg清除加剧了AIH进展，而采用过继性Treg转移则未能减轻肝脏炎症和纤维化，突显了肝内Tregs的功能障碍。 使用10× Genomics平台对肝脏Tregs进行的单细胞RNA测序鉴定出其抑制功能受损并转向促炎表型，这与在外周Tregs中观察到的增强的抑制能力形成对比。这种肝内Tregs功能障碍与肝脏血清淀粉样蛋白A1（SAA1）水平升高相关，后者通过Toll样受体2损害Tregs功能。肝脏特异性的AAV8介导的shSAA1治疗恢复了Treg功能并改善了AIH症状，而采用缺乏Toll样受体2的Tregs进行过继性转移则显著改善了疾病结局。综上，肝内Tregs表现出抑制性表型减弱和效应性表型增强，无法控制AIH中不断升级的炎症。AIH的治疗不仅应关注增加Tregs数量，还应关注恢复其功能能力。 自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性、进行性、免疫介导的肝脏疾病，在全球范围内的患病率不断上升。AIH的治疗仍具挑战性，主要依赖皮质类固醇治疗。然而，相当一部分患者对皮质类固醇反应不佳，导致不可避免地向肝纤维化、肝硬化和终末期肝衰竭进展。AIH的特征是T细胞介导的针对自身抗原的免疫应答，其发病机制尚未完全阐明。疾病进展涉及多种免疫细胞，从T细胞启动开始，随后是效应T细胞的募集、炎症细胞因子和自身抗体的产生，以及补体激活。在免疫耐受崩溃的背景下，这些级联炎症反应加剧了肝细胞死亡。因此，确定恢复免疫耐受的关键策略对于未来开发新型治疗方法至关重要。 调节性T细胞（Tregs）以叉头框蛋白P3（Foxp3）的表达为特征，代表了一个独特的免疫抑制谱系，对于在生理和病理条件下调节免疫应答至关重要。Tregs通过与多种免疫细胞（如CD4+和CD8+效应T细胞）的直接或间接相互作用，以及通过分泌抑制性细胞因子（包括IL-10）来调节过度的炎症反应。已有研究表明，Tregs在多种慢性肝脏疾病中发挥重要作用，包括病毒性肝炎和代谢功能障碍相关脂肪性肝病。证据还表明它们在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝脏疾病中具有保护作用，是自身免疫性肝脏疾病的潜在治疗靶点。多项研究利用人类和小鼠模型探索了Tregs在AIH中的作用。然而，由于患者的临床异质性、诊断标志物选择的变异性以及小鼠模型的不稳定性，关于不同研究中肝脏Tregs的变化仍存在持续的争议。此外，Tregs在AIH独特的肝脏微环境中的功能和潜在机制仍未得到充分理解。 SAAs是一个急性期反应蛋白家族，其中SAA1、SAA2和SAA3由炎症刺激诱导产生，而SAA4为组成型产生，其调节独立于炎症状态。在多种自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和多发性硬化症）中， 持续观察到血清SAA1和SAA2水平升高。最近的研究越来越强调SAA1在调节T细胞信号通路中的作用，特别是在Th17细胞中。然而，其在Tregs中的作用和潜在机制仍未得到探索。SAA1在慢性炎症期间主要由肝细胞合成，能够在肝脏微环境中作为细胞因子发挥作用。然而，SAA1对AIH发病机制的具体贡献仍不清楚。

在本研究中，作者发现尽管AIH中Tregs数量增加，但它们控制过度炎症的能力受损，表明在肝脏微环境中存在功能缺陷。这种损伤与肝细胞来源的SAA1升高有关，SAA1通过Toll样受体2（TLR2）与肝脏Tregs相互作用。该研究结果表明，靶向肝脏微环境或直接靶向Tregs可能促进其免疫抑制功能的恢复，为AIH提供了一个潜在的治疗靶点。

摘译自WANG H, WANG S, LEI Y, et al. Serum amyloid A1-induced intrahepatic regulatory T-cell dysfunction drives autoimmune hepatitis progression[J]. Hepatology, 2026. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001419.[Epub ahead of print] 

转自 iNature