免疫疗法已彻底改变了癌症治疗，但其在肝细胞癌中的疗效仍然有限，且耐药机制尚不明确。

2026年5月28日，上海交通大学王存、覃文新、杨宇、Rene´ Bernards共同通讯在Cancer Cell（IF=44.5）在线发表题为“Targeting tumor-intrinsic STK40 induces immune vulnerability and drives T cell reinvigoration”的研究论文。该研究鉴定STK40为免疫逃避的中枢调节因子。靶向STK40恢复肿瘤内源性IFN-γ反应性，同时增强肿瘤外源性cDC1介导的T细胞活化，消除有效抗肿瘤免疫的两个关键障碍。 免疫疗法已改变了晚期肝细胞癌的治疗格局，但临床反应仍然有限，客观缓解率低于30%。这种有限的获益源于两个基本障碍：肿瘤内在的对T细胞介导细胞毒性的抵抗，以及限制T细胞浸润和效应功能的免疫抑制性肿瘤微环境。 尽管已有报道称HCC中的几种免疫逃逸介质，包括肿瘤来源的促红细胞生成素、HCC起始细胞中的CD155表达以及自噬受体IRGQ，但这些见解仍然零散。需要对控制HCC免疫逃逸的分子回路有全面的理解。尽管高通量功能基因组学方法已在其他恶性肿瘤中成功发现了免疫调节因子，但它们在HCC中的应用仍然有限，免疫治疗耐药的分子基础在很大程度上仍未得到探索。 该研究通过体内CRISPR-Cas9筛选，发现丝氨酸/苏氨酸激酶40（STK40）是一个先前未被认识的免疫逃逸调节因子。Stk40缺失与PD-1阻断协同作用，可诱导肿瘤消退。在流体动力学质粒驱动的HCC模型中，肝细胞特异性Stk40缺失可消除肿瘤发生。机制上，STK40作为支架蛋白招募COP1泛素连接酶，促进干扰素γ受体1（IFNGR1）的降解。Stk40的基因缺失可稳定IFNGR1，恢复肿瘤细胞对T细胞细胞毒性的敏感性。

同时，Stk40缺失会触发自主性的GM-CSF分泌，增强常规1型树突状细胞的浸润和活化，从而促进抗原交叉呈递和CD8⁺ T细胞活化。使用LNP-siRNA对STK40进行药理学抑制，联合PD-1阻断，可在多种癌症类型中引发强效的抗肿瘤反应。这些发现确立了STK40作为克服抗肿瘤免疫耐药的双重作用治疗靶点。

摘译自ZHU L, ZHANG S, LI B, et al. Targeting tumor-intrinsic STK40 induces immune vulnerability and drives T cell reinvigoration[J]. Cancer Cell, 2026 . DOI: 10.1016/j.ccell.2026.05.001.[Epub ahead of print] 

转自 iNature