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2013年7月31日（农历六月二十四） 星期三 【本期导读】 ---------- ◆本刊动态 ◆8期杂志导读 ◆低维生素D血浆浓度与CHB患者高水平病毒复制相关 ◆影响肝硬化伴SBP患者生存率的预测因素 ◆根据肝细胞衰老情况预测NAFLD的预后 ◆乙型肝炎疫苗对肝硬化患者是安全和有效的 ◆入胞抑制剂可有效的抑制感染HBV人化小鼠的肝内病毒传播

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【8期杂志导读】 ---------- 肝癌的治疗模式已由过去的单一外科转变为以外科切除为主的多学科综合治疗模式，在多种治疗方法中，以射频消融为代表的局部消融治疗进展迅速，在肝癌综合治疗体系中发挥重要作用。陈敏华教授论述了影像指导下肝肿瘤热消融规范化治疗的原则和方案策略，旨在提高疗效并提高本项技术的安全性。经翔教授针对“热消融治疗肝癌术后严重并发症的预防及处理”做了介绍。邹华等从射频电极、治疗方式、并发症及防治几个方面分析了“射频消融治疗肝血管瘤的现状”。严昆教授则从影像学角度，介绍了“超声造影在肝癌消融术后的应用价值”。王宇等总结了Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分、终末期肝病模型(MELD）、凝血酶原时间（PT）及其活动度（PTA）、血小板（PLT）、血清白蛋白（Alb）、胆红素（Bil）及HBV DNA水平等评估手段对预测消融后并发症及生存情况的价值，明确了术前肝脏功能评价的意义。手术切除是肝癌首选治疗方法，但肝癌手术切除后仍有较高的复发率。何秀婷等比较了小肝癌手术切除与射频消融初治后的疗效及复发情况；张佐炳等则比较了“射频消融与无水酒精注射治疗术后复发肝细胞癌患者的疗效”。周振东等根据国内肝癌治疗方面的临床对照研究进行了Meta分析，探讨肝动脉栓塞化疗术+微波消融治疗联合治疗方案对晚期肝癌的疗效，为临床治疗提供更有力的参考依据。期待您的关注。

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低维生素D血浆浓度与CHB患者高水平病毒复制相关 ---------- 维生素D是人体重要的免疫调节剂，在肝炎及代谢性肝病中扮演一个重要的角色，其中也包括HCV。然而，维生素D和HBV之间并没有很好的特征性关系。因此，我们对203名乙型肝炎初治患者血浆维生素D水平进行定量，并与相关乙型肝炎临床指标进行对比。在这203名患者中，有69名（34%）维生素D缺乏（<10ng/ml），95名患者（47%）维生素D不足（≥10ng/ml and <20ng/ml），39名患者（19%）维生素D是充足的（≥20ng/ml）。在多变量分析和变量分析中，HBV载量是低维生素D水平的一个强烈预示，反之亦然。同时，HBV水平<2000 IU/ml与≥2000 IU/ml的患者血浆维生素D水平相比为17:11。此外，HBV核心抗原阳性患者比阴性患者维生素D水平更低。血浆维生素D水平和HBV DNA血浆浓度显示出一个反向关系。低维生素D血浆浓度与CHB患者高水平病毒复制是有关的。这和CHC有很大不同，在以前大量的研究中没有发现HCV与维生素D水平有关。维生素D水平与HBV水平之间的这种反向关系是这两个变量的函数关系。 吉林大学第一医院肝病科 张悦 摘译 本文首次发表于[Hepatology,2013,May 22]

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为IgG4相关的硬化性胆管炎的鉴别诊断建立一个血清IgG4临界值 ---------- IgG4相关的硬化性胆管炎的病理诊断较困难，因此有必要建立一个像血清IgG4这样一项高度特异且无创的标准。通过测量日本中心的IgG4水平建立一个血清IgG4临界值将IgG4相关的硬化性胆管炎从各自的队列中区分。该研究共纳入了344名IgG4相关的硬化性胆管炎患者，并且分别纳入了245名胰腺癌、110名PSC和149名胆管癌患者作对照组。将IgG4相关的硬化性胆管炎患者分为3组：1组（狭窄只发生在胆总管下段）246人，2组（肝内和肝外胆管广泛狭窄）56人，3组和4组（肝门区狭窄）42人，通过对比血清IgG4水平建立出了这个临界值。当所有的IgG4相关的硬化性胆管炎与对照组相比，从接收机算子特性曲线获得的135mg/dl这个临界值表现出相似的敏感性和特异性，然而当IgG4相关的硬化性胆管炎中亚组与对照组相比时又界定出新的临界值：当3、4型的IgG4相关的硬化性胆管炎与胆管癌相比时，182mg/dl可以将特异性提高到96.6%，而207mg/dl则可以完全将它们分开。血清IgG4水平可用于IgG4相关的硬化性胆管炎与对照组的鉴别。 吉林大学第一医院肝病科 王红杰 摘译 本文首次发表于[J Gastroenterol Hepatol,2013,28(7):1247-1251]

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CHB患者长期应用核苷和核苷酸类药物治疗的远期预后 ---------- 长期应用核苷和核苷酸类药物治疗CHB患者的远期预后很少阐述。将121例e抗体阳性的患者纳入此项前瞻性监测研究，进行>36个月的核苷和核苷酸类药物治疗。对病毒清除、附加治疗以及安全性进行评估。随访过程中如发展至失代偿期肝硬化及肝细胞癌为观察的终点。基线有74例为慢性肝炎患者，剩余为肝硬化患者。103例病毒载量>38000 IU/ml。入组患者中79例为首次接受核苷和核苷酸类药物治疗。给予拉米夫定单药治疗或其他核苷和核苷酸类药物治疗。6个月治疗后，88例实现了病毒清除。52例因为病毒学突破或反应欠佳而更改了治疗时间。平均随访（6±3）年，大多数患者都实现了病毒清除。74例慢性肝炎患者有10例发展为肝硬化，1例发展为肝细胞癌。47例代偿期肝硬化患者中有14例发展为肝细胞癌，5例发展为失代偿期肝硬化。5年和10年无不良事件生存率：慢性肝炎患者89.3%和75.6%；肝硬化患者70.2%和40.4%。长期有效的口服核苷和核苷酸类药物可以通过减少肝硬化及并发症的发生率来影响慢性HBV感染的自然史。但不能保证可以阻止肝硬化向肝细胞癌发展。 吉林大学第一医院肝病科 陈倩 摘译 本文首次发表于[J Viral Hepat,2013,20(7):502-509]

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影响肝硬化伴SBP患者生存率的预测因素 ---------- 影响SBP患者生存率的因素须要被澄清。本研究对95例伴SBP的肝硬化患者的血清和腹水的实验室检查结果和他们的腹腔液中分离出的微生物的特性进行了分析。培养阳性的SBP患者的比例为41.1%，从腹水中分离出47种菌株。细菌培养比率，革兰氏阴性和革兰氏阳性率分别为57.4%和40.4%的。大肠杆菌，肺炎克雷伯菌和链球菌的比例，分别为25.5%，19.1%和19.1%。肠球菌占微生物的培养的12.8%。整体存活率在6，12和24个月分别为44.5%，37.4%和32.2%。细菌因素与SBP患者的生存率之间没有任何关系。多变量分析显示，肝细胞癌（HCC的存在；P = 0.001），高血清胆红素水平（≥3毫克/分升，P = 0.002），血清凝血酶原时间延长（国际标准化比值＞2.3，P＜0.001），肾功能损害（肌酐＞1.3毫克/分升，P＜0.001），并在腹水葡萄糖水平较低（低于50毫克/分升，P＜0.001）是总生存率的独立预测因素。肝癌，高血清胆红素水平，血清凝血酶原时间延长，肾功能不全，腹水葡萄糖水平低和伴有SPB的肝硬化患者高死亡率相关。 吉林大学第一医院肝病科 孙晶 摘译 本文首次发表于[Clin Mol Hepatol,2013,19(2):131-139]

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慢性HCV感染的患者抗病毒治疗期间血清microRNA-122的动力学 ---------- 对于血清miR-122水平在抗病毒治疗中是否会变化以及它是否能反映治疗成功还是未知的。我们调查了HCV感染基因1型患者在应用PEG-INF和利巴韦林抗病毒治疗过程中血清miR-122的水平。因此，60名HCV基因1型感染患者在抗病毒治疗基线水平、4周、12周、24周、治疗结束及随访时期的血清反映了对治疗的SVR、无应答及复发，利用实时定量PCR的方法对这些血清中的miR-122含量进行回顾性分析。miR-122的变化水平与HCV-RNA及标准肝参数相关联。血清中的miR -122和HCV RNA水平在基线时没有关系，而开始治疗时HCV RNA下降在3个不同的患者群体均与血清中miR-122降低密切相关。此外，血清中的miR -122水平也与ALT相关，是持续性肝脏损害的一个标志。在SVR随访时期，血清中的miR-122的水平仍然较低，但比无应答及复发组要高。与此相反，广泛表达的miR -16的血清浓度在治疗过程中并没有改变。我们得出结论，血清中miR-122很好地体现了慢性HCV感染患者用干扰素/利巴韦林联合抗病毒治疗的成功。 吉林大学第一医院肝病科 祁凌霞 摘译 本文首次发表于[J Viral Hepat,2013,20(8):530-535]

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根据肝细胞衰老情况预测NAFLD的预后 ---------- 　　NAFLD肝细胞加速衰老、疾病的进展和临床转归之间的关系还未被研究。采用定量荧光原位杂交和免疫组化的方法分别对70例NAFLD患者和60名对照者在肝细胞端粒长度、核面积、DNA损伤和细胞周期阶段标记方面进行研究。NAFID患者的肝细胞端粒短于对照组。已被证明，NAFLD肝细胞缺乏细胞周期的G1/S期、高表达p21，普遍的细胞周期抑制剂（P = 0.001）。预示着DNA的损伤的Y-H(2)AX的表达能增加细胞脂肪变性(p=0.01) ，并且和肝细胞端粒缩短相关(p<0.0001)。肝细胞p21基因表达与肝纤维化分期和糖尿病相关(p <0.001, p=0.002)。进一步研究发现，肝脏相关不良转归与肝细胞p21的高表达和肝细胞核面积增大（P=0.02，P=0.006）关系紧密，但与端粒长度无相关性。在成对的肝脏活检中，肝细胞p21的表达和核面积的改变反映了肝纤维化分期变化（P =0.01，P=0.006）。这些研究结果与NAFLD患者的肝细胞衰老和永久性细胞周期阻滞相一致。肝细胞衰老与肝脏纤维化分期、糖尿病、临床转归密切相关。肝细胞p21的表达可以作为临床研究分层中的预后指标。 吉林大学第一医院肝病科 刘永方 摘译 本文首次发表于[J Hepatol,2013,58(3):549-556]

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不同肝纤维化进展水平的丙型肝炎患者的肝脏硬度受标准化餐影响 ---------- 　　瞬时弹性成像技术在临床实践中被越来越多的用于无损伤探查慢性肝脏疾病患者的组织纤维化，特别是慢性丙型肝患者的组织纤维化。本研究目的在于为连续观察的125例不同纤维化进展水平的丙型肝患者在标准化餐后肝脏硬度增加的现象做出明确描述解释。分别在前夜禁食后和进标准化流食（400ml，600 Kcal, 16.7% 蛋白, 53.8% 碳水化合物, 29.5% 脂肪）后15、30、45、60、120min检测肝硬度值。结果：在所有患者中可以观察到在餐后15到4min肝硬度值显著提高，120min时回落至餐前基线水平。餐后肝硬度值呈三角形增加的峰值随肝纤维化水平增大而逐渐增大，在肝硬化患者达到最大。但以标准餐后呈三角形增加变化的肝硬度值来划分肝纤维化的METAVIR分期，Child-Pugh分级或者食管静脉曲张的有无的应用率则低于通行的以肝硬度基线值来划分。结论：本研究的结果为标准化餐对为预测丙肝患者肝组织纤维化水平而进行肝硬度值测量的准确度产生的令人困惑的影响提供了准确的证据，并且提示在应用瞬时弹性成像检测方法前应进行120min的禁食周期观察。 吉林大学第一医院肝病科 巴特 摘译 本文首次发表于[Hepatology,2013,58(1):65-72]

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乙型肝炎疫苗对肝硬化患者是安全和有效的 ---------- 慢性肝病的患者一旦重叠感染急性或慢性乙型肝炎有更严重的发病率和死亡率。这篇文章显示了乙型肝炎疫苗对慢性肝病的患者是安全有效的，但是这方面的数据是缺乏的。我们评估了乙型肝炎疫苗对肝硬化的安全性及免疫原性。试验包括肝功能Child A 级及B级的乙型肝炎表面抗原及乙型肝炎核心抗体阴性的患者，在相隔0、30、60天接受了20微克乙型肝炎疫苗的肌肉注射，并在120天之后检测乙肝表面抗体。我们研究了平均年龄为（47.48 ±9.37）的52个患者，反应率在Child A 级及B级的患者中分别为88%、33.3%。我们观察到慢性酒精肝病（44%）比其他原因如隐源性肝硬化（69%）及HCV（75%）的反应率低。肝硬化患者乙型肝炎抗体滴度要比正常群众低。随着年龄及肝硬化程度的增长，对乙型肝炎疫苗的反应率更弱。这些结果表明如果我们在更早的年龄（<50岁）并且在肝硬化早期（Child A）接种疫苗与超过50岁并且肝硬化B级相比，乙型肝炎疫苗的免疫原性更好。 吉林大学第一医院肝病科 李雅君 摘译 本文首次发表于[Adv Virol，2013，2013:196704]

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HBV核心抗体作为血清学筛查HBV的可靠性 ---------- 评估了在一系列澳大利亚患者中，HBsAg和HBcAb单独及联合筛查检测，诊断HBV感染的敏感性。利用雅培及罗氏公司的仪器来检测HBcAb。用COBAS Ampliprep/TaqMan对2778例血清样本行病毒定量检测，同时对其中331例行乙肝相关血清学检测。260例有足够的剩余量重复行HBcAb检测。有1例患者HBV定量及HBsAg，但HBcAb是阴性，与近期感染有关；并且有67例HBV定量阴性，但HBcAb阳性。67例中有18例患者其他方法均提示HBcAb阴性，而其中有12例用化学发光微粒法检测提示有低度的HBcAb信号。当HBcAb作为既往暴露或慢性HBV感染的标志物时，Architect Anti-HBc II的敏感性及特异性分别是98%,79.9%；Elecsys Anti-HBc的敏感性及特异性分别是90%、78.9%。利用雅培试剂联合检测HBsAg和HBcAb，来筛查实体器官捐献及接受者有90%的特异性及100%的敏感性。有1例急性感染者的HBcAb阴性，这项研究表明，联合HBsAg和HBcAb检测来筛查及预测HBV核酸实验阳性是敏感而又准确的。 吉林大学第一医院肝病科 杨伟民 摘译 本文首次发表于[Pathology，2013,45(5):501-505]

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入胞抑制剂可有效的抑制感染HBV人化小鼠的肝内病毒传播 ---------- 应用HBV包膜蛋白源性的合成脂肽可有效的抑制体内HBV的初始感染。本文旨在探讨脂肽Mycludex-B是否可抑制HBV感染后的传播。uPA/SCID小鼠与人肝脏细胞重构后感染HBV。分别在感染HBV后的第3天、第3周、第8周对其行Myrcludex-B皮下注射，1次/d。测量血中及及肝脏中的病毒载量，并行免疫组化检测。观察到经过6周Mycludex-B治疗的小鼠，其HBV病毒血症，表面抗原水平以及HBcAg阳性的肝脏细胞的数量都不再上升，提示Mycludex-B可有效的抑制HBV在初始感染的人肝脏细胞之间的传播。当病毒感染复制处于上升阶段，小鼠体内病毒载量为中等水平时，此时开始应用Myrcludex-B亦可有效抑制HBV传播。经过6周治疗的小鼠，其HBcAg阳性的肝脏细胞以及肝内cccDNA载量，都与感染HBV3周后死亡的小鼠相差不大。Myrcludex-B不仅可有效抑制体内HBV在已感染细胞之间的传播，而且可以阻碍初始感染的肝脏细胞内cccDNA分子池的扩增。因此，入胞抑制剂与现有的抗HBV药物联合应用，也许可提高患者的治疗效果。 吉林大学第一医院肝病科 李银萍 摘译 本文首次发表于[J Hepatol,2013,58(5):861-867]

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肝癌肝切除术后预后影响因素 ---------- HCC切除术后复发是影响患者预后和生存的最重要因素之一，确定了HCC切除术后影响整体生存率和无病生存率的预后因素。这是一个回顾性队列研究设计,选取2005年1月份至2010年12月份的来自嘉泉大学吉尔医学中心的接受肝癌切除术的患者作为受试者。通过对各种临床、实验室、及病理数据进行评估，来确定影响整体生存率和无病生存率的预后因素。 2a和4a整体生存率分别为78.1%、65%，2a和4a无病生存率分别为51.1%、26.6%。在多变量分析中，术前甲胎蛋白（>400毫微克/毫升），肿瘤大小（≥5cm），多发肿瘤（2个或2个以上的结节），门静脉癌栓的存在，修改阶段（UICC）国际癌症控制联盟Ⅲ/Ⅳ期，和巴塞罗那临床肝癌B/ C期是短期内影响整体生存率的独立预后因素。在多变量分析中，存在微血管侵犯，修改阶段（UICC）国际癌症控制联盟Ⅲ/Ⅳ期，巴塞罗那临床肝癌B / C期是短期内影响无病生存期的独立预后因素。存在血管浸润是影响肝癌切除术后整体生存率和无病生存率的一个独立的不良预后因素，因此，迫切要求有血管侵犯的肝癌切除患者，应进行术后密切监测，以便发现早期复发并进行及时治疗。 吉林大学第一医院肝病科 姜红丽 摘译 本文首次发表于[Korean J Intern Med,?2013,28(4):428-438]

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HBV载量和肝癌术后复发pre-S抗原缺失突变的影响以及抗病毒治疗的三级预防效果 ---------- 研究HBV对HBV引起的肝癌手术切除后患者预后??的影响，调查抗病毒治疗是否可抵消病毒因素所致的不利影响。333例HBV相关的HCC接受肿瘤切除的患者。分析其HBV DNA水平、突变、抗病毒治疗，及其他变量与术后复发的关系。经中位随访45.9个月，208例术后复发。5年总生存率和无复发生存率分别为55.4％和35.3％。多因素分析显示，吲哚绿15 min保留率在10％以上，GGT水平>60 U/L，肉眼和镜下的浸润、抗病毒治疗的缺乏，为影响复发的危险因素。抗病毒治疗可以降低早期HCC患者的复发率，而对于BCLC C期复发的患者效果不明显。在术后没有接受抗病毒治疗的患者，HBV DNA水平>106拷贝/ml，GGT>60 U/L，成为预测复发的危险因素。其中216例未接受抗病毒治疗的患者，73例 pre-S抗原缺失、突变。在具有较高HBV DNA水平的患者中，pre-S抗原缺失的患者有较高的复发率。多因素分析显示，多结节，肉眼所见浸润，肝硬化，进展期肿瘤细胞的分化，pre-S抗原缺失，为预测复发的危险因素，持续HBV复制和pre-S缺失是确定手术后肿瘤复发的关键。 吉林大学第一医院肝病科 穆雪峰 摘译 本文首次发表于[PLoS One,2013,8(6):e66457]

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