乙型肝炎病毒（HBV）共价闭合环状DNA（cccDNA）是治疗慢性乙型肝炎的主要障碍。越来越多的证据表明，表观遗传修饰调节cccDNA微染色体的转录活性。然而，cccDNA的表观遗传状态如何影响基因组的稳定性目前尚不清楚。
通过使用HBV感染细胞模型、体内外重组cccDNA（rcccDNA）以及HBV循环模型，在具有不同转录活性的cccDNA之间比较了HBV cccDNA的减少率以及APOBEC3A-和CRISPR/Cas9介导的cccDNA靶向疗效。应用干扰素-α治疗和HBx缺失这两种策略来抑制cccDNA活性。
进行染色质免疫沉淀和微球菌核酸酶分析以确定cccDNA的表观遗传模式。在未分裂的肝细胞中，HBV cccDNA水平保持稳定，但在细胞分裂过程中，HBV cccDNA的水平显著降低，在转录活跃和转录抑制这两种状态下，cccDNA水平的降低率是相似的。 惊讶地是，没有HBx表达的HBV rCCDNA在小鼠体内存在的时间明显较长。低转录活性的cccDNA表现出表观遗传非活性模式，并且更难通过APOBEC3A和工程化的CRISPR-Cas9来接触cccDNA。激活cccDNA的表观遗传调节因子可以增加其对APOBEC3A的敏感性。
不同表观遗传转录状态的HBV cccDNA微染色体在细胞分裂过程中表现出相似的减少率，但它们对靶向核酸酶和抗病毒药物的可及性和敏感性显著不同。cccDNA表观遗传的致敏化使其更容易受到损伤，并可能有助于HBV的治愈。
摘译自WANG Y, LI Y, ZAI W, et al. Hepatitis B virus cccDNA minichromosomes in distinct epigenetic transcriptional states differ in their vulnerability to damage[J]. Hepatology, 2021. DOI: 10.1002/hep.32245. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 李腊梅 牛俊奇 报道）
