脂肪组织到肝脏的FA通量增加有助于NAFLD发展。由于游离FAs是加速疾病进展的关键脂毒素触发因素，抑制ATGL/PNPLA2(驱动脂解的主要酶)可能减轻脂肪性肝炎。
用MCD或HFHC饮食刺激肝细胞特异性ATGL敲除小鼠(ATGL-LKO)。检测其血清生化、肝脏脂肪含量和肝脏组织学。在机制方面，研究了肝脏脂质代谢、炎症、纤维化、凋亡的相关基因、蛋白表达以及内质网应激标志物。检测了PPARα和PPARδ的DNA结合活性。在sh-RNA介导ATGL敲低后，用LPS或OP21处理HepG2细胞，探讨ATGL在体外炎症反应中的直接作用。应用MCD和HFHC后，与WT小鼠相比，ATGL-LKO小鼠PPARα结合活性降低，PPARδDNA结合活性增加。尽管组织学和生物化学有显著肝脂肪变性，膳食刺激的ATGL-LKO小鼠表现出较低肝脏炎症，这反映在与野生型小鼠相比，MAC-2和MPO阳性细胞数量减少，炎症标志物(如IL1β和F4/80) mRNA表达水平低。在MCD喂养的ATGL-LKO小鼠中，内质网应激标志物PERK和IRE1α蛋白水平降低。因此，在LPS刺激前应用PPARδ激动剂GW0742可抑制HepG2细胞炎症标志物mRNA表达。此外，在HepG2细胞中，ATGL敲低可减弱LPS/ op21诱导的促炎细胞因子和趋化因子的表达，如Cxcl5、Ccl2和Ccl5。
尽管脂肪变性增加，ATGL/PNPLA2缺乏时肝脏低脂分解和PPARδ活性增加可能抑制肝脏炎症和内质网应激。因此，通过抑制ATGL降低肝细胞脂解是一种很有前景的治疗脂肪肝的方法。
摘译自FUCHS CD, RADUN R, DIXON ED, et al. Hepatocyte-specific deletion of adipose triglyceride lipase (ATGL/PNPLA2) ameliorates dietary induced steatohepatitis in mice[J]. Hepatology, 2021. DOI: 10.1002/hep.32112. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 张瑞华 温晓玉 报道）
