组蛋白甲基转移酶G9a可以催化组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9）和p53的赖氨酸373（K373）的甲基化。尽管T细胞内源性G9a表达与小鼠肠道炎症相关联，但对这种甲基转移酶在人类T细胞分化中的作用的机制性洞察不够明确，并且G9a用于治疗炎症性疾病的功能尚未探索。 在这篇文章中，作者从外周血中分离人类原始T细胞，在G9a抑制剂（UNC0642）的存在下体外分化，然后通过转录组（RNA测序）、染色质可及性（通过转座酶可及染色质的测序进行测量）、蛋白质表达（TOF细胞术、流式细胞术）、代谢（线粒体应激测试、超高效液相色谱-串联质谱）和功能（T细胞抑制试验）进行表征。使用3种小鼠模型评估G9a的体内作用。
研究者发现，在人类CD4 T细胞中药理学抑制G9a酶功能会导致体外自发产生FOXP3 + T细胞（G9a抑制剂-T调节细胞[Tregs]），这些Tregs在功能和表型上与人类Tregs相似。从机制上讲，G9a抑制剂改变了T细胞中涉及脂质生物合成的基因的转录调控，导致细胞内胆固醇增加。
对G9a抑制剂诱导的Tregs的代谢组学分析确认了支持Treg发育的升高的脂质通路，通过氧化磷酸化和增强的脂质膜成分促进Treg发育。药理学G9a抑制促进了体内抗原（麦胶蛋白）刺激后的Treg扩增，并通过组织特异性Treg发育改善了急性三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。最后，缺乏G9a表达的Tregs（G9a敲除Tregs）在长期内仍然功能正常，并可缓解T细胞转移引起的结肠炎。总之，G9a抑制剂促进T细胞中的胆固醇代谢，有利于促进体内和体外的Treg发育。我们的数据支持G9a抑制剂在治疗免疫介导的疾病包括炎症性肠病方面的潜在应用。
摘译自RAMOS GP, BAMIDELE AO, KLATT EE, et al. G9a Modulates Lipid Metabolism in CD4 T Cells to Regulate Intestinal Inflammation[J]. Gastroenterology, 2023, 164(2): 256-271. e10. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.10.011.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 刘雅丽 高沿航 报道）
