非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的风险个体间差异很大。部分原因是胰岛素抵抗（IR）（“MetComp”），部分原因是常见的遗传风险修饰因子（“GenComp”）。我们研究了胰岛素抵抗和遗传风险如何在非酒精性脂肪性肝病发病机制中起作用。
研究了846例受试者，其中492例为肝脏组织学肥胖患者，354名受试者通过质子磁共振波谱进行了肝内甘油三酯测量。使用PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、HSD17B13和MARC1中的风险等位基因数计算遗传风险评分。底物浓度通过血清核磁共振(NMR)代谢组学进行评估。在参与者亚群中，非酯化脂肪酸（NEFA）及其通量通过D5-甘油和高胰岛素-正血糖钳夹（n=41）进行评估，肝脏新生脂肪生成（DNL）通过D2O（n=61）进行测量。
发现底物过剩是胰岛素抵抗（“MetComp”）的特征，底物过剩包括葡萄糖、糖酵解中间产物和氨基酸在内的28种血清代谢物浓度增加；非酯化脂肪酸（NEFA）及其通量增加；新生脂肪生成（DNL）增加。相反，常见的遗传风险修饰因子（“GenComp”）不伴有任何底物过量，其特征是肝脏线粒体氧化还原状态增加，这与血清β-羟基丁酸/乙酰乙酸比例有关，并抑制新生脂肪生成（DNL）等依赖于三羧酸循环活性的肝途径。血清β-羟基丁酸/乙酰乙酸比值与NAFLD的所有组织学特征密切相关。胰岛素抵抗（IR）和肝脏线粒体氧化还原状态增加了NAFLD的组织学特征。 这些数据表明，NAFLD的“代谢”和“遗传”成分背后的机制是根本不同的。这些发现可能对NAFLD的诊断和治疗靶点有一定的指导意义。
摘译自LUUKKONEN PK, QADRI S, AHLHOLM N, et al. Distinct contributions of metabolic dysfunction and genetic risk factors in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Hepatol, 2021. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 刘洋 辛桂杰 报道）
