非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为世界范围内最常见的慢性肝病。NAFLD的优势阶段，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，已被公认为终末期肝损伤的主要原因，但没有FDA批准的治疗策略。谷胱甘肽转移酶Mu 2 (GSTM2)是一种II期解毒酶。然而，GSTM2在NASH中的作用尚未阐明。
应用多重RNA-seq分析NASH患者肝脏GSTM2的表达。采用体外和体内功能获得型突变或功能丧失型突变方法研究GSTM2在NASH中的作用和分子机制。
本研究鉴定出谷胱甘肽s -转移酶Mu 2 (GSTM2)是NASH进展的敏感反应和有效抑制因子。GSTM2在NASH进展过程中明显下调。肝细胞GSTM2缺乏加重了高脂饮食和高脂/高胆固醇饮食诱导的胰岛素抵抗、肝脂肪变性、炎症和纤维化。在机制上，GSTM2通过直接与凋亡信号调节激酶1 (ASK1)相互作用维持MAPK通路。此外，在代谢功能失调的情况下，GSTM2直接结合ASK1的氨基端(n端)区域，抑制ASK1 n端二聚，进而抑制ASK1磷酸化及其下游JNK/p38信号通路的激活。 这些数据表明，肝细胞GSTM2是一种内源性抑制因子，通过阻断ASK1 n端二聚体和磷酸化来防止NASH进展。本研究为通过激活GSTM2开发NASH治疗策略开辟了新的途径。
GSTM2在调控NASH发展中起着重要作用。我们发现GSTM2作为内源性的ASK1二聚体抑制因子及其下游的as1 - jnk /p38信号激活可能发挥有益的作用。靶向GSTM2治疗NASH是一种很有前景的治疗策略。
摘译自LAN T, HU Y, HU F, et. Hepatocyte glutathione S-transferase mu 2 prevents non-alcoholic steatohepatitis by suppressing ASK1 signaling[J]. J Hepatol, 2021. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.040.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 阿米那.阿不力孜 华瑞 报道）
