近日，Journal of Hepatology在线发表题为“Increased Siglec-9/Siglec-9L interaction in NK cells predicts poor HCC prognosis and can be a targetable checkpoint for immunotherapy”的研究论文。山东大学基础医学院马春红教授/梁晓红教授、药学院刘新泳教授以及山东大学齐鲁医院病理科韩博教授作为共同通讯作者，博士研究生肖榕、博士后田野为共同第一作者，山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

研究团队利用数据库分析和多标记免疫荧光对肝癌临床组织芯片中Siglec-7和Siglec-9与其配体的空间分布特征进行分析，发现Siglec-7在肿瘤浸润的多种免疫细胞上表达下调，Siglec-7配体（Siglec-7L）在癌和癌旁的多种细胞中的表达均无显著差异，并且二者的表达与预后无关。值得注意的是，Siglec-9显著高表达于TINK，且其表达与患者生存率明显负相关；Siglec-9L普遍表达在各种细胞上，尤其在TINK中Siglec-9L阳性细胞比例升高，并且复发患者NK细胞上Siglec-9L的表达水平显著高于非复发患者。进一步分析发现，Siglec-9及其配体的表达呈明显正相关，在肿瘤组织中，与Siglec-9+ NK细胞邻近的配体阳性细胞比例显著提高，并且以NK细胞为主，提示肿瘤微环境内Siglec-9与其配体有更强的相互作用，且该相互作用主要发生在NK细胞之间。以上结果表明Siglec-9/Siglec-9L可作为NK细胞上肝癌免疫治疗的潜在干预靶点。接下来研究团队基于虚拟对接、生物膜干涉技术（BLI）和表面等离子共振技术（SPR），从306,709个小分子化合物中筛选到一个与Siglec-9结合的小分子化合物MTX-3937。利用NK92细胞系和肝癌患者外周NK细胞及TINK检测证实，MTX-3937与Siglec-9结合并抑制其下游通路、显著提高NK细胞分泌细胞因子和杀伤肿瘤细胞系和患者来源原代肝癌细胞的能力，此外MTX-3937通过抑制NK细胞的凋亡提高其存活能力；动物回输实验进一步证实，MTX-3937显著促进NK细胞功能和稳态、抑制肝癌细胞生长。机制研究发现MTX-3937抑制了NK细胞Siglec-9下游SHP1和SHP2的磷酸化，证明MTX-3937通过抑制Siglec-9及其下游信号通路提高NK细胞的功能。以上结果表明MTX-3937可以作为先导化合物，具有HCC免疫治疗的临床应用前景。

综上，该研究阐明了HCC微环境中免疫细胞Siglec-9及其配体表达水平及预后相关性，阐明了HCC微环境中免疫细胞Siglec-9及其配体表达水平及预后相关性，筛选出具备肝癌治疗潜力的、靶向Siglec-9的小分子化合物MTX-3937，为肝癌免疫治疗提供了新的靶点和策略。

摘译自XIAO R, TIAN Y, ZHANG J, et al. Increased Siglec-9/Siglec-9L interactions on NK cells predict poor HCC prognosis and present a targetable checkpoint for immunotherapy[J]. J Hepatol, 2024. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.01.028. [Epub ahead of print]. 

 转自梅斯医学