Al Samaraee A¹ ,   McCallumb IJD ²,.   Coyne PE¹ ,    Seymour K²

英国盖茨黑德伊利沙伯医院普通外科¹

英国北希尔兹北泰恩赛德总医院普通外科²

摘要

重症急性胰腺炎（SAP）的营养是治疗的关键措施。本综述的目的是复习可获取的证据以了解SAP的营养支持治疗。高质量（1级水平）证据支持鼻空肠肠内营养（NJ-EN）优于肠外营养(PN)，虽然在总体死亡率方面没有可检测的差异，但NJ-EN降低感染相关死亡率，器官功能衰竭有下降趋势。因为收入的患者常常为预测而不是证实为重症疾病患者，试验资料可能低估了NJ-EN益处。立即开始NJ-EN是安全的（3级水平证据）。NJ-EN常不切实际，鼻胃管管饲(NG)在安全性和转归方面似乎是与NJ-EN相似，并更切合实际（2级水平证据）。

关于饮食补充；益生菌饮食补充是有害的（1级水平证据），死亡率过高（2级水平证据）。虽然在危重疾病患者证实有益，但没有证据证实在SAP中附加促动力剂有益。目前不支持结合使用免疫营养，在单一成分方面的进一步研究可能提供不同的结果（2级水平证据）。不支持静脉补充抗氧化剂（2级水平证据），并证实这些也可能造成伤害。

前言

急性胰腺炎（AP）十分常见。在美国，发病率呈现上升趋势。最近的报道显示，每100 000美国人发病率为56.5 ，较既往最高估算超过一倍以上¹。AP可以是自限性疾病，并不需要营养支持²。然而，严重发作并不少见，大约占20%的比例³。严重发作定义为出现败血症，超过48h的持续器官衰竭或者临床状况恶化³，通常是由于可出现感染的组织坏死促发。评分系统例如APACHE II, Ranson 和Glasgow评分是预测重症急性胰腺炎（SAP）的重要工具。轻症AP死亡率并不常见，但SAP 的死亡率可高达40%. ⁴。SAP需要加强支持治疗以最大限度的改善转归。

研究上的努力常常提供了SAP患者最佳营养支持治疗方面新的信息。大量的证据转化为各种专业机构用于实践的指南^3,5。然而，由于缺乏资源，在许多机构这些指南尚未转化为常规的临床实践。本复习的目的是检查和批判性的分析可获取的证据，以了解急性胰腺炎的营养支持治疗使用，以及仍然需要进一步探究的热点领域。

方法

使用电子检索数据库(Medline, Pubmed, Ovid 和Blackwell Synergy)行文献的系统综述。关键词；急性胰腺炎，重症急性胰腺炎，肠内营养，肠外营养，鼻空肠管饲，营养，抗氧化剂，维生素，胃肠道动力药和益生菌。研究仅限于英文出版文献，研究者筛选相关研究和检索全文，全部检索文献的参考文献也被检索以用着进一步的相关研究。

研究被批判性分析，证据的等级分为；

1级水平---多中心随机对照试验(RCT)或荟萃分析

2级水平---充足证据的单个RCT

3级水平---实验性非随机数据

4级水平—准试验设计例如队列研究

重症急性胰腺炎管饲的作用

在SAP，经口进食由于细胞因子诱导的厌食，肠麻痹，十二指肠压迫以及随后的恶心呕吐而受到抑制。传统上患者保持禁食以最小化刺激胰腺，因为认为进食可恶化胰腺的炎症。在Feller等报道与无营养支持的患者比较，肠外营养支持的患者死亡率和并发症减少之后⁶，营养的重要性变得很明确。此后，肠外营养成为SAP的常规治疗。

然而，肠道的失用可导致某种程度的肠道缺血，并随后降低了肠道粘膜屏障功能，细菌易位而导致感染性胰腺坏死和败血症⁷。细菌产物例如内毒素的吸收进一步刺激广泛的炎症应答⁸。研究显示，EN有助于保护粘膜功能并限制对炎症应答途径的刺激，这样就减轻了疾病严重程度，改善了治疗结果。然而，胃内营养增加了胰腺外分泌，使胰腺炎恶化，这促使了过幽门的鼻空肠肠内营养。

鼻空肠肠内营养的作用

分析鼻空肠肠内营养（NJ-EN）的第一个试验是1998年Windsor等报道的包括一组重症疾病的患者，34例血清淀粉酶＞1000的患者按照他们的住院号随机接受肠内营养或肠外营养7天⁹，在肠内营养组，那些重症疾病(Glasgow评分> 3)接受NJ-EN，而那些轻度的接受经口营养支持，作者发现，肠内营养组SIRS和器官衰竭的发病率下降，而且，该组住院时间也缩短，另外，在CT检查胰腺损害严重程度无可检测变化的情况下，全身炎症反应的指标例如CRP，APACHE II评分也显著减少，提示在肠内营养组相对于胰腺自身损害的减轻，调解全身炎症反应是改善转归的根本性因素。

这导致了对SAP的NJ-EN 作用行进一步研究。Loui等¹⁰进行了一项小样本的试验，在96h后无法耐受口服液体的SAP患者，比较PN (n ＝18) 与 NJ-EN (n ＝10)，SAP的诊断是基于Ranson评分≥3，结果显示， SAP患者中，NJ-EN 和PN均可安全有效的提供足够的营养，与PN患者比较，NJ-EN患者CRP水平下降更加快速显著，感染性并发症更少，成本效益比更佳，虽然无显著差异但EN组每公斤体重卡路里摄入更低，自始至终两组间营养指标仍然相似，研究尚不足于检测死亡率间的差异，CRP作为主要终点证实有50%的下降，但研究难以收集足够的患者。

更大样本的试验尝试检测死亡率结果方面的差异，在69例SAP患者中比较NJ-EN与PN，SAP的诊断是基于APACHE II＞8¹¹，结果发现，NJ-EN组感染性坏死显著下降(47% vs 20%，p＜0.02)，其他感染性并发症亦下降 (32% vs 11%，p＝0.04)，NJ-EN组多器官功能衰竭(MOF)发生率和总体死亡率(35% vs 6%, p＝0.003)也有显著减少，本研究总体死亡率高达20%，注意到这反映了APACHE II＞8检测实际上已发生坏死的患者有更高的敏感性。

Sun等¹²比较了SAP患者“个体化”NJ-EN (n ＝50)与PN(n＝50)，个体化治疗包括PN直至其胃肠道功能恢复，然后开始联合PN 和 NJ-EN的“肠内衔接期”治疗，随后为全部NJ-EN期，结果发现，NJ-EN患者有更少的并发症和更短的住院时间，但死亡率并无显著差异。

Zhao等¹³也进行了一项类似的肠内营养策略试验[PN (n ＝41) vs NJ-EN (n ＝45)]，在SAP患者肠麻痹改善后，开始NJ-EN，在这之前患者接受PN，作者的目的是检测SAP患者NJ-EN益处背后的原因，结果发现，NJ-EN组急性期反应标志物均快速下降，免疫功能标志物仍然维持稳定，而PN组则有逐步下降，NJ-EN组肠粘膜通透性维持稳定，而PN组则有逐步下降，该研究雄辩的证实了胰腺坏死进展为感染性胰腺坏死背后的基础病理，令人遗憾的是，相对较大的样本研究未记录临床终点，因此，还不能得出临床益处的结论。

尽管有明显的证据支持NJ-EN，关于该治疗仍然有一些问题有待回答。不同研究间开始营养支持治疗的时机不同，定义SAP的总体标准和方法也不同，并且常常没有明确的报道。NJ-EN治疗时机的可变性也依靠用于管道置放的内镜和放射学可利用性，一些作者在开始肠内营养之前宁愿等待胃肠道功能恢复的标志出现。

Gupta等¹⁴检测了早期营养介入，作者进行了一项小样本的RCT，比较NJ-EN (n ＝8) 与 PN(n＝9)，一旦患者考虑SAP (APACHE II 评分＞5)即开始EN，结果发现，虽然无显著差异但PN组APACHE II 评分有增高趋势，两组间并发症和死亡率相似（本研究无死亡患者），EN组无器官衰竭，而PN组有6例，EN组住院时间明显缩短( p＝ 0.05)，显示早期EN（6h之内）和PN一样安全。虽然没有资料显示耐受的程度如何，但在胰腺炎中与早期EN相关的恶心呕吐是一个常见的问题，影响早期EN的可行性，由于这一试验为小样本的，故仅作为3级水平的证据。

在Gupta等的研究中，使用APACHE II 评分＞5 ，61例中有39 例(64%)患者符合以作为SAP，比这高20%比例的更高的评分，更常见是APACHE II 评分＞8是用作SAP的诊断阀值。作者指出这是为了使研究有更高的敏感性，虽然他们指出这是以特异性为代价。SAP的一个难题仍是可利用的评分系统过多，并且影响了小样本研究之间的可比性，鉴于此纳入标准，其它RCTs资料选择范围内完全有可能许多患者没有被包括，并且许多没有坏死。

这说明了在临床试验中使用预测评分系统的困难。在SAP实际应用中，SAP的预测并不太一样，急性胰腺炎中低敏感性的评分仍对PN敏感但是以特异性为代价，高的评分阀值可以增加特异性，但实际定义坏死需要横断面的成像，而当前指南并不支持，除非是在6天后³。一项使用CT以明确定义出现坏死的SAP特定试验，前瞻性非随机比较NJ-EN(n＝ 44)与PN (n＝43)研究，该研究仅包括第7天CT明确胰腺坏死的患者，同时在这一天开始合适的营养策略，这些患者平均APACHE II超过13，这个试验可能证实了最大的治疗效果，感染性坏死从74%下降至 20% ( p ＜0.001)，死亡率从35%下降至 5% ( p ＜0.001)¹⁵。可能是至今大量的工作大大的低估了使用胃肠道营养的治疗效果，这是由于上述讨论的预测评分系统的限制，收入的许多患者实际上并不会发展为坏死。就实际操作层面来讲，评分系统仍然是最佳的预测SAP方法，就意向治疗而言，营养有关的试验将必须依赖这些系统以分层患者。

McClave等¹⁶尝试合计现有资料，总体上，他们的荟萃分析是基于291例患者，指出EN显著减少感染性死亡率（RR-0.46, 95% CI；0.29–0.74)，亦即有54%的下降，器官衰竭有下降趋势但无显著性（RR 0.59, 95% CI 0.28–1.27)，由于研究间的异质性例如同时使用抗生素，使用管饲的时机和处理坏死的外科策略，该荟萃分析使用了随机效应模型，收入的一项研究¹⁷按照Ranson评分包括了轻症及重症患者，这样就影响了针对SAP结论的有效性，因此，虽然研究间一致的治疗效果发现是令人感到宽慰的，但他们的结论不可能是最终的。这样有1级水平的证据坚强的支持在SAP中早期NJ-EN（表1）。

鼻胃管(NG)营养的作用

虽然NJ-EN较TPN有明确的优势，但仍然存在缺点，放置这样的管道有一些技术困难，需要配套服务（放射学或内镜），随之发生的是使用这些服务“在上班时间之外”，之后管道的移动以及整个过程必须被重复，而在这段时间患者不能接受营养，轻松的放置NG管道使得部分作者评估了NG的疗效，尽管有关NG的资料较少，NG仍被包含进最近期的英国胃肠病学会指南³。

对于提供NG管饲感兴趣是首先起源于Eatock等的工作，在他们的患者中，26例中22例能够较好的耐受NG管饲¹⁸。他们实施了一项RCT，在50例患者中比较NG与 NJ肠内营养，再次证实相似的转归¹⁹。近期一项系统综述分析了这2项试验以及另外2项进一步的RCTs资料（总计有92例患者预测为SAP）²⁰，对照组为NJ管饲仅有2项RCT资料，另外2项资料对照组为PN，充其量这项复习证实了就死亡率和并发症而言，NG管饲或许并不差于NJ管饲，虽然包括进入比较的患者数量很少并且置信区间很宽，作者自己也注意到这点。尽管NG管饲没有明显的害处，仍然需要进一步实施大样本的RCTs。由于该荟萃分析的样本小，这一证据或许仅为2级水平，因此，当前2级水平证据支持使用NG管饲作为NJ-EN的潜在替代，除了管饲途径，也注意到各种营养添加剂的直接作用。

补充益生菌的作用

饮食中补充益生菌被假定在许多广谱抗生素治疗的患者中，可维持正常的细菌定殖。作为细菌易位的理论，指出了感染性胰腺坏死是由于肠道致病菌所致，故饮食中补充益生菌这一意见似乎是特别有吸引力，然而，近期荷兰一项设计良好的随机试验，由于在益生菌治疗组原因不明的高肠缺血发生率而被终止²¹，该研究包括了296例预测为SAP的患者，152例接受了多种益生菌，对照组为144例，益生菌组46例 (30%)患者发生感染性并发症，对照组有41例 (28%)（RR 1.06；95% CI 0.75–1.51)，益生菌组死亡率为16%，对照组为6% (RR 2.53, 95% CI 1.22–5.25), 益生菌组显著增加了死亡率，其中包括8例发展为致死性肠缺血，而对照组无1例( p＝0.004)。

此外，一项近期发表的包括4项实验的荟萃分析检测了益生菌的作用，在死亡率，感染性胰腺坏死和住院时间方面并未证实有任何下降²²。这样基于1级水平证据，补充益生菌是有害的，并不被推荐。

免疫营养的作用

急性胰腺炎引起血清氨基酸谱的紊乱，在胰腺和胃肠道可能影响炎症过程和器官功能²³。人们认为某些营养要素例如谷氨酰胺，精氨酸和ω- 3脂肪酸在SAP的代谢，炎症和免疫进程中可能起着重要的作用²⁴。第一个在急性胰腺炎的人类免疫营养研究，调查在肠外营养中附加谷氨酰胺²⁵，实验中13例患者发现淋巴细胞增殖上升，促炎症细胞因子（白细胞介素8）水平下降。进而提出了在肠内营养中附加“免疫营养”。

有1级水平证据显示肠内管饲富含精氨酸，谷氨酰胺，核苷酸和ω- 3鱼油的肠内营养配方，能够显著减少ICU中脓毒血症患者死亡率^26,27。然而，在近期的一项专门检测胰腺炎免疫营养的荟萃分析，这些结果并没能重复，他们的研究中3个可利用的试验总共检测了78例患者，在急性胰腺炎当中，就感染性并发症(RR 0.82; 95% CI 0.44-1.53, p＝0.53)或者死亡率(RR 0.64; 95% CI 0.20–2.07, p＝ 0.46)而言，并未证实免疫营养的临床益处超过常规的肠内营养配方²⁸。

由于确定检测间差异的证据不足，证据仅考虑为2级水平，不支持营养物中附加免疫活性化合物。然而，这一问题并不简单，由于免疫营养通常作为复合物供给，从可获取的资料中难以探讨任何单一成分的效果。在免疫活性成分方面全部描述被正确定义之前，需要进一步的高质量的大样本随机对照试验比较不同策略。

补充促动力剂的作用

肠麻痹常常与重症急性胰腺炎有关，并妨碍提供EN方面的努力。在术后麻痹性肠梗阻患者，已检测了使用促动力剂或刺激物以尝试增加蠕动，从而加速正常胃肠道蠕动的恢复。但尚未在SAP中正式的评估。

有研究评估胃复安在结肠术后的作用，发现在胃肠道功能恢复方面并无差异²⁹。部分研究显示完全相反，促动力剂抑制正常的神经内分泌反应，从而增加了肠麻痹的时间³⁰。有关红霉素和新斯的明也有相似的资料显示^31,32。

新斯的明是治疗无应答的假性肠梗阻首选药物，并且也有证据显示其在非手术的危重疾病有益。Van der Spoel等进行的前瞻性双盲安慰剂对照试验显示，在多器官功能衰竭的患者，可能存在细菌易位，持续新斯的明的输注可减少肠麻痹而无不良反应³³。

爱维莫潘（Alvimopan）（一种阿片类受体拮抗剂）在肠麻痹中有效，但假如在该药使用之前，阿片类药物已经使用超过7天，则禁用爱维莫潘³⁴。

危重疾病中使用促动力剂有效，但在胰腺炎中并不是特别有效。其它的因素例如十二指肠压迫，后腹膜炎症可能起作用。在上述的试验中虽然促动力剂已作为附加药物使用，但还没有头对头的安慰剂对照证据支持在SAP中常规使用，需要评估促动力剂特别是那些不常使用药物的有效性和安全性的临床试验，除此之外基于使用的证据不能用作推荐。

维生素和抗氧化剂的作用

SAP的死亡率很大程度上是继发于严重全身炎症反应综合征，原发的胰腺损害或由此导致的败血症的多器官功能衰竭，因此，治疗可分为治疗胰腺自身或尝试减轻全身反应。一些研究因而证实，SAP有抗氧化剂维生素减少，并显示下降的幅度与疾病严重程度有直接关系^35,36。这使得我们认识到氧化应激作为加重疾病程度关键因素，并尝试治疗以干预这种改变。

到目前为止的证据并不乐观，Virlos等实施了一项队列研究，SAP患者予以抗氧化剂N一乙酰半胱氨酸，维生素C和硒，队列包括46例患者，使用器官功能障碍评分预测死亡率。观察到的死亡率较预测高一倍以上（43 %vs 21%），尽管有充足补充的证据³⁷。在第7天他们并未证实在器官功能障碍方面有显著差异(32% vs 17%, p ＝0.33)³⁸。

已发表的部分证据支持补充维生素C，Du等在轻症和重症患者比较低剂量和高剂量维生素C补充，虽然他们报道更快的“治愈”和更短的住院时间，但在器官功能衰竭和死亡率方面未表述³⁹。

这样证据较少并且不全面，但基于2级水平的证据，抗氧化剂部分可能是有害的，因此，除非有随机试验以证实其疗效和安全性，在SAP患者不推荐使用。

结论

SAP治疗最大的进展是认识到胰腺炎是一种全身性疾病，以及感染性坏死的病因为细菌易位的作用。虽然试验的样本通常较小，有益的良好证据来自NJ-EN。关于少见的终点例如死亡率的明确结论难以达到。由于收入标准，具体使用的管饲方式和其它临床干预例如抗生素种类和护理的异质性，试验难以合计荟萃。然而，在不同的试验之间治疗效果的异质性是令人放心的，建议从NJ-EN中可以真正受益。

来自肠内营养的益处是明确的。然而，治疗中许多具体方面仍然需要更好的确定，这些包括选择更好的从NJ-EN中受益患者和开始营养时机的最佳的策略。虽然作为NJ-EN更务实的替代，NG管饲似乎有吸引力，但支持NG管饲的证据目前有限，并且它的作用需要更明确的定义。附加益生菌以维持正常的细菌定殖的确似乎没有任何益处，并且可引起损害，故不推荐使用它们。促动力剂可以刺激胃肠功能恢复，然而，在SAP中还没有有效性的证据。

认可SAP作为全身性现象使的我们尝试控制全身反应，目前的证据并不推荐免疫营养或抗氧化剂的补充，到目前为止，试图证实单一抗氧化剂可能优于联合抗氧化剂治疗。

推荐意见很可能将持续以作为这一领域的进展，这是经过大量的研究努力的。但令人遗憾的是，上述的当前策略没有一条最终结果降低了死亡率，部分可能是由于一些研究包括的收入标准“削弱”了治疗益处，其研究包括了轻症急性胰腺炎。进一步研究必须尝试充足有力的试验以阐述稳健高质量的证据。

参考文献；共39条（略）

(杨力 全文翻译自  surgeon  2010; 8(2): ,105–110 )