图1MIST研究显示，PEGIFNα-2a联合RBV抗HCV获得的SVR率较高

 

图2Ascione研究显示，各基因型丙肝患者接受PEGIFNα-2a联合RBV治疗，其SVR率均显著较高

 

图3RG7128与SOC联合治疗所获得的SVR率明显高于SOC

    优化丙型肝炎抗病毒治疗方案是各国学者关注的热点和重点。优化治疗方案不仅包括以治疗应答为指导的个体化治疗，还包括将干扰素（IFN）和直接抗病毒药物联合治疗应用于临床。此外，还有学者强调对特殊人群进行“因地制宜”的特殊管理，可取得更好的治疗效果。将丙型肝炎治疗方案最优化，是各国学者不懈追求的目标。 优化1•以治疗应答为指导

    丙型肝炎患者接受聚乙二醇（PEG）IFNα联合利巴韦林（RBV）的治疗方案后，在不同时间段发生的免疫应答预示着未来阶段的治疗方向及治疗结局，因此，依据治疗应答进行调整是优化治疗的基本策略。在抗病毒治疗4周时，如果已不能检测到丙肝病毒（HCV）RNA，为快速病毒学应答（RVR）；如果没有发生RVR，但12周时不能检测到HCVRNA，为完全早期病毒学应答（cEVR），而12周时HCVRNA下降≥2个对数级，则为部分EVR（pEVR）；治疗结束后6个月时仍不能检测到HCVRNA，为持续病毒学应答（SVR）。患者获得RVR和EVR预示着将获得SVR。

    几项临床试验结果均提示，以早期应答情况为指导对丙型肝炎患者进行抗病毒治疗，延长疗程至72周，可获得更高的SVR率。费伦齐（Ferenci）等的一项研究纳入G1型丙肝患者，给予PEGIFNα-2a（180μg/w）联合RBV治疗后发生pEVR，则将疗程延长至48周或72周。结果显示，两组患者的SVR率分别为29%和35%，且72周组的复发率显著低于48周组（31%对57%，P＜0.05）。同样是应用PEGIFNα-2a联合RBV治疗G1型丙型肝炎患者48周和72周，在伯格（Berg）等的研究中患者的SVR率分别为33%和46%，在泰雷维克（TeraVic）等的研究中分别为16%和44%。皮尔曼（Pearlman）等应用PEGIFNα-2b联合RBV治疗48周和72周所获得的SVR率分别为18%和38%。对于G2/3型的丙型肝炎患者，获得RVR后继续PEGIFNα联合RBV的标准疗程（24周）治疗，即可获得高于70%的SVR率。

    优化2•选择病毒学应答率更高的干扰素

    在以早期治疗应答情况为指导时，几项头对头临床研究均显示，与应用PEG IFNα-2b联合RBV抗丙型肝炎治疗相比，PEG IFNα-2a联合RBV可使更多患者获得SVR。

    在IDEAL研究中，PEG IFNα-2a组的SVR率为41%，高于PEG IFNα-2b组（高剂量组为38%，低剂量组为40%）。

    在MIST研究中，所有接受PEG IFNα-2a联合RBV治疗的患者获得的SVR率显著高于PEG IFNα-2b联合RBV治疗组（66%对54%，P=0.02），且对于G1型和G2型亚组患者，应用PEG IFNα-2a联合RBV所获的SVR率均显著高于PEG IFNα-2b联合RBV（P=0.04和P=0.01，见图1）。

    阿肖内（Ascione）等的研究结果与MIST研究相近，各基因型丙型肝炎患者接受PEG IFNα-2a联合RBV治疗所获SVR率，均显著高于PEG IFNα-2b联合RBV（图2）。

    阿瓦德（Awad）等研究者纳入8项随机临床试验（包括IDEAL研究、MIST研究和Ascione研究）进行荟萃分析，结果显示，应用PEG IFNα-2a联合RBV抗丙肝治疗较PEG IFNα-2b联合RBV可使患者获得SVR的可能性高11%。

    优化3•特别关注特殊人群的抗病毒治疗

    在欧美一些国家，在丙型肝炎患者中注射毒品者占相当比例，对于此类患者应该警惕合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，在进行抗HCV治疗时要强化管理，注意应用抗抑郁药物、美沙酮等特殊支持。

    在我国，注射毒品者较少，但是对于丙型肝炎患者中的特殊人群，比如进行血液透析的患者、接受器官移植的患者、育龄期妇女等，均应给予特殊的关注，拟定个体化治疗方案，才能取得更好的治疗效果。

    优化4•干扰素+直接抗病毒药物

    应用直接抗病毒药物将是未来抗HCV治疗的重要方向，许多新的药物靶向“瞄准”了HCV病毒的NS3/4A丝氨酸蛋白酶及NS5B RNA聚合酶等。这些蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂将是一类新型抗HCV药物，目前许多研究将其与PEG IFNα-2a联合治疗丙型肝炎，甚至是难治型丙型肝炎，可提高病毒学应答率，缩短治疗时间。有学者甚至预言，在未来，可能仅这些直接抗病毒药物之间联合应用，即可清除或长期抑制HCV。

    在PROVE 1研究中，在PEG IFNα-2a联合RBV的基础上加用蛋白酶抑制剂telaprevir治疗48周，在PROVE 2研究中，在PEG IFNα-2a联合RBV的基础上加用telaprevir治疗24周，不同治疗时间均获得显著高于安慰剂与PEG IFNα-2a、RBV联合组的SVR率，且前两组的复发率较低。

    在近期的《新英格兰医学杂志》上刊登了PROVE 3研究。研究纳入G1型丙型肝炎患者，且其均接受过PEG IFNα联合RBV治疗后未发生SVR。患者随机接受telaprevir（负荷剂量为1125 mg，然后每8 小时750 mg）治疗12 周+PEG IFNα-2a和RBV治疗24 周，或telaprevir治疗24 周+PEG IFNα-2a和RBV治疗48 周，或telaprevir 和PEG IFNα-2a治疗24 周，或PEG IFNα-2a和RBV治疗48 周。结果显示，3个telaprevir 组的SVR率分别为51%、53%和24%，均显著高于对照组（14%），

    马赛兰（Marcellin）等进行了C208研究，对telaprevir联合PEG IFNα-2a+RBV或PEG IFNα-2b+RBV进行比较。研究者将患者随机分为4组，总疗程为24周。在前12周，4组中PEG IFNα的亚型及telaprevir的剂量有所不同，分别为telaprevir 750 mg，每8小时1次或1125 mg， 每12小时1次，并分别联合PEG IFNα-2a+RBV或 PEG IFNα-2b+RBV。后12周治疗方案继续为PEG IFNα-2a+RBV或PEG IFNα-2b +RBV。如果患者在第4~20周时HCV RNA不能被检测到，治疗24周停药，其他患者则继续接受PEG IFNα-2a+RBV或PEG IFNα-2b +RBV治疗至第48周。结果显示，在接受telaprevir每8小时1次的患者中，联合并继续接受PEG IFNα-2a+RBV者的RVR率为80%，PEG IFNα-2b+RBV组的为69%，在接受telaprevir每12小时1次的患者中，其相应的的RVR率分别为83%和67%。治疗至24周，联合PEG IFNα-2a+RBV者和PEG IFNα-2b+RBV组的SVR率分别为74%和62%。该研究表明，telaprevir联合PEG IFNα-2a+RBV所获得的RVR率及SVR率均高于与PEG IFNα-2b联合，且病毒学突破的发生率和复发率均较低。

    RG7128是一种核苷酸聚合酶抑制剂。 研究者将RG7128与PEG IFNα-2a+RBV标准治疗（SOC）联合进行抗HCV治疗。结果显示，治疗4周时，SOC组中的HCV RNA降至＜15 IU/ml者仅19%，而SOC联合RG7128（500 mg，bid）和SOC联合RG7128（1500 mg，bid）组的为30%和85%，且对于G1型丙型肝炎患者应用SOC联合RG7128所获得的SVR率明显高于SOC组（图3）。此外，有实验证据表明，RG7128对于基因1、2和3型HCV均有高基因屏障，可有效减少病毒耐药的发生。