王贵强   北京大学第一医院
　　慢性乙型肝炎是一个难治性疾病，导致难治的因素包括病毒和机体两方面。病毒方面：共价闭合环状DNA（cccDNA）的存在是乙型肝炎难治的病毒学基础；高病毒血症和HBeAg往往导致机体免疫耐受；耐药变异、肝外器官复制等更增加了治疗的困难。机体方面，不能充分打破免疫耐受导致慢性乙型肝炎迁延不愈。
　　结合慢性HBV感染的自然史，慢性HBV感染免疫耐受期不应急于治疗，非活动性HBsAg携带者预后良好，也无需治疗。需要治疗的是免疫清除期和再活动期的患者，以及乙型肝炎肝硬化患者。
　　治疗时机
　　我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》（下简称《指南》）中推荐的抗病毒适应证如下：
　　① HBV DNA≥105 copies/mL（HBeAg阴性者为≥104 copies/mL）；
　　② ALT≥2×正常值上限（ULN），如用IFN-α治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；
　　③ 如ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。
　　具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗。《指南》中继续强调将病毒水平和ALT升高作为主要指标，同时重视了组织学炎症和纤维化的意义，将肝组织学明显纤维化（≥S2）的人群纳入了治疗范畴。
　　同时，《指南》中还指出，对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者（表1），亦应考虑给予抗病毒治疗。

　　这部分新增内容强调40岁以上人群应该更积极的治疗。有证据显示，40岁以上的HBV感染者慢性肝炎、肝硬化和肝癌发生率高于40岁以下者，且自发HBsAg清除率低。另外，部分ALT检测正常的慢性HBV感染者可以根据肝脏影像学检查判断其疾病进展的可能性，并据此进行抗病毒治疗，或行肝活检决定是否治疗。我们的宗旨是要使需要治疗的患者得到及时规范的治疗。
　　需要指出，多种原因可以导致ALT升高，因此，在开始治疗前一定要进行充分的鉴别诊断，尤其是患者HBV DNA水平较高时（>107 copies/mL）更应该慎重对待，避免将免疫耐受期的患者纳入治疗，不但效果不佳，还容易出现耐药变异。
　　为延缓或减少肝功能失代偿和肝细胞肝癌的发生，《指南》进一步放宽了代偿期乙型肝炎肝硬化患者的治疗适应证——HBeAg阳性者HBV DNA≥104 copies/mL，HBeAg阴性者HBV DNA≥103 copies/mL，不论ALT是否升高，均需要进行抗病毒治疗。
　　失代偿期乙型肝炎肝硬化患者常在短时间内因各种并发症而死亡，抗病毒治疗有可能改善肝功能并减少肝移植的需求，因此，应积极抗病毒治疗。大部分患者可以明显改善肝功能，进入代偿状态。
　　药物选择及策略
　　目前抗病毒药物有两大类，IFN-a和核苷（酸）类似物。《指南》中的抗病毒治疗药物部分对原有药物，拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和PEG-IFN-a2a相关的最新临床研究数据进行了补充，同时增加了2006年后在我国上市的药物，包括替比夫定（LdT）和PEG-IFN-a2b，也对已经在美国和欧洲上市治疗慢性乙型肝炎的替诺福韦酯（TDF）进行了简要介绍。
　　IFN-a为基础的治疗可获得较高的HBeAg血清学转换率，疗程相对固定，停药复发率低，其不足是副作用较多，需要注射给药等；核苷（酸）类似物为基础的治疗具有抑制病毒作用强、口服方便、可用于失代偿期肝硬化等优点，不过其停药复发率高、需要较长疗程治疗，并且可出现耐药变异。因此，临床实际应用需要结合各自药物的特点，结合患者的病情状态以及经济等因素，制订合适的治疗方案。
　　① 普通IFN-a和PEG-IFN-a
　　普通IFN-a和PEG-IFN-a可用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗，也可以用于代偿期肝硬化的治疗，但需要密切监测病情变化和血常规。不论是普通IFN-a还是PEG-IFN-a均应皮下注射给药，为提高疗效可延长疗程至1年以上。如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，由于复发率高，疗程宜延长至一年以上。治疗前的ALT水平、HBV DNA水平和HBV基因型是预测IFN-a疗效的重要因素。定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对PEG-IFN-a的治疗应答有较好的预测价值。
　　② 基于核苷（酸）类似物的长期治疗
　　LAM、ADV、ETV、LdT和TDF均可用于治疗慢性乙型肝炎。循证医学证据表明，核苷（酸）类似物长期治疗明显降低疾病进展的风险，延长治疗可改善组织学结果。上述药物可用于HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者、代偿期和失代偿期肝硬化患者，以及其他特殊人群如化疗和免疫抑制剂应用时乙型肝炎发作的预防、肝移植患者乙型肝炎再发作的预防等。《指南》强调在基本疗程基础上延长疗程以减少复发。另外，对代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化，强调选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗。
　　个体化治疗或优化治疗策略是治疗任何疾病的基本原则。我国新版《指南》根据现有循证医学证据，明确提出了“预测疗效和优化治疗”的概念，肯定了“治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率”，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。同时也提出，针对各个药物的个体化治疗策略应该根据各自的研究结果进行相应的优化和调整。当然，应答不充分者的治疗方案尚需前瞻性临床研究来验证。
　　随着抗病毒药物的广泛应用，临床出现了一些少见甚至罕见的不良反应，引起了关注。本次《指南》对核苷（酸）类似物的预防和处理专门进行了说明，明确其总体安全性和耐受性良好，但个别患者也会出现肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等严重不良反应。一旦出现这些不良反应，则应立即停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。应该强调，临床医生可以通过治疗前仔细询问病史，治疗中监测血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶等，及时发现和处理上述严重不良反应，不可因顾忌不良反应而影响临床抗病毒治疗药物的应用。同时，医师需向患者说明情况，保证依从性，并及时发现可能的不良反应。
　　③ 联合治疗
　　联合治疗具有潜在优势，可能增加或协同增效抗病毒作用，减少或延缓耐药的发生；但也存在增加费用、增加药物毒性及药物相互作用的不利因素。现有研究表明，联合治疗可降低耐药发生，联合治疗的方案和策略值得深入研究。
　　④ 耐药预防和治疗策略
　　核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗要掌握以下基本原则，严格掌握治疗适应证；谨慎选择核苷（酸）类似物，开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物；治疗中密切监测、及时联合治疗；一旦发现耐药，尽早给予救援治疗；尽量避免单药序贯治疗。