肝脂肪变在慢丙肝患者中非常常见，其发病率远远高于一般人群或慢乙肝患者。慢丙肝患者的肝脂肪变与饮酒或高BMI、肥胖、高脂血症、糖尿病（代谢综合征）等宿主代谢因素相关，胰岛素抵抗在其中起着重要作用。然而，3型HCV感染患者的肝脂肪变可能由HCV直接的细胞致病作用所引起。慢丙肝患者肝脂变相关的人口统计学和临床特征包括：老年、高BMI、3型HCV感染、血清高水平TG、ALT、γ-GT。慢丙肝患者发生肝脂肪变与肝纤维化及患者对干扰素联合利巴韦林治疗的应答效果差密切相关。而且，有研究报道肝脂肪变与慢丙肝患者肝细胞癌的发生率升高有关。目前关于慢性HCV感染肝脂肪变的发病机理尚不完全清楚。
　　HCV感染与肝脂肪变的流行病学
　　丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）发现于1989年，全球总的发病率为3%。HCV感染者有80%转为慢性，而慢丙肝患者又有20%～30%在10年到20年进展为肝硬化，部分患者甚至会发生肝细胞癌。因此，慢性HCV感染继HBV感染之后成为慢性肝病最重要的病因。慢丙肝患者肝脏最常见的组织学特征包括：脂肪变、胆管损伤和肝门淋巴集结或淋巴小结。此外 ，慢丙肝还与许多肝外症状有关如冷球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉症、低分化B细胞淋巴瘤及2型糖尿病。
　　脂肪肝和HCV感染在一般人群中都很常见，但慢丙肝患者中肝脂肪变的发生率远远高于一般人群或慢乙肝患者。Asselah等汇总分析了1997年到2004年慢性丙型病毒性肝炎相关性脂肪肝的文献，结果显示慢丙肝合并肝脂变的发生率为40%～86%（平均为55%），其中3a型慢丙肝肝脂变的发生率更是高达73%，其他各型肝脂变的发生率也有50%，而慢性HBV感染仅有18%～27%的患者出现脂肪肝。
　　慢性HCV感染患者肝脂肪变的类型
　　HCV感染与肝脂肪变之间的致病机理是多因素的。在慢丙肝患者中存在两种形式的脂肪肝。代谢性脂肪肝与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及糖尿病（diabetes mellitus，DM）等多种危险因素相关，胰岛素抵抗在其中起着重要作用，是非3型HCV感染患者脂肪肝的主要形式。相反地，3型HCV患者的肝脂肪变主要是由HCV直接的细胞致病作用所引起。
　　代谢性肝脂肪变
　　慢丙肝患者的脂肪肝与多种因素相关，如饮酒和NAFLD/NASH相关危险因素，后者包括老龄、高BMI、肥胖和高脂血症或DM。慢丙肝患者出现的代谢性因素相关的肝脂肪变与HCV基因型无关。
　　近来的研究发现IR和DM与慢丙肝患者的脂肪肝有关，尤其是非3型HCV感染。在慢丙肝患者中，2型DM的发病率明显高于健康对照组和慢乙肝患者。34项研究的meta分析结果显示与非HCV感染人群相比，慢丙肝患者发生DM的校正比值比为1.67（95% 可信区间：1.28～2.06）。一项针对中年受试者的前瞻性研究显示，慢性HCV感染者发生DM的风险是无HCV感染组的2倍，而且DM患者感染HCV的风险也高于一般人群。尽管慢性HCV感染和DM的发生之间存在着密切关系，但二者相互作用的致病基础目前还不清楚。
　　HCV相关性肝脂肪变
　　有研究显示3型HCV感染是慢丙肝患者肝脂肪变的独立相关因素，而且肝脂肪变的严重程度与HCV RNA载量直接相关。而在其他基因型的HCV感染并未观察到HCV病毒载量与肝脂肪变严重程度的关系。3型丙肝患者经聚乙二醇IFN-α联合利巴韦林治疗获得SVR后，先前已经出现的肝脂肪变会减轻甚至消失，但是如果病情复发，肝脂肪变会再次出现。这些现象都只在3型慢丙肝患者中表现出来，提示3型HCV有直接诱导肝脂肪变的能力，尽管机制还不清楚。
　　体外研究发现，3型HCV引起肝脂肪变的潜能是其他各型的3倍。3型HCV核心蛋白编码序列的第164位氨基酸残基为苯丙氨酸，在其他基因型为酪氨酸，这种差异或许与肝细胞内脂肪酸合成酶的激活和大脂滴的蓄积有关。Jhaveri等发现3a型核心蛋白第182位和186位氨基酸残基会对脂代谢产生影响，与肝脂肪变的发生有关。而且， 182和186位点的突变可减少脂质堆积的量，提示HCV核心蛋白的这一结构域在调节脂质代谢或转运过程中发挥着及其重要的作用。
　　肝脂肪变的发病机制
　　正常生理情况下，细胞对脂质的摄取和分泌处于动态平衡，胞内脂质的合成和降解也维持在稳态水平，这四大环节无论那一部分受到干扰都会引起肝细胞内脂质堆积。
　　IR在代谢性肝脂肪变的发生过程中起着至关重要的作用。IR可以增加外周组织脂质分解，引起肝脏摄取游离脂肪酸增多；激活脂肪生成转录因子SREBP1增加肝脏脂质合成；此外，IR还可以减少脂肪酸氧化，降低TG以VLDL的形式从肝组织向外转运，进一步加重肝脂肪变。而且，高胰岛素血症可以增加糖原分解作用，导致肝细胞脂肪酸合成增加；也可直接激活SREBP1促进脂质合成。
　　HCV引起肝脂肪变的机制非常复杂，HCV除本身可以引起IR以外，其编码蛋白还可以与宿主细胞基因相互作用干扰细胞脂质和碳水化合物代谢。HCV感染引起甘油三酯堆积的机制是多因素的。有研究报道，HCV在三个水平调节脂质代谢和信号转导：一是脂蛋白分泌受损，二是脂质合成增加，三是脂肪酸降解受损。
　　最早提出的HCV诱导的肝脂肪变的机制为感染HCV的肝细胞分泌脂蛋白的功能受损。慢丙肝患者血清中载脂蛋白B(apoB)和胆固醇的水平是降低的，经有效的抗病毒治疗后又可以恢复至正常水平，这提示HCV有可能干扰极低密度脂蛋白(VLDL)的组装和/或分泌。转基因小鼠研究显示HCV核心蛋白可以抑制微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的活性。MTP是VLDL组装的限速酶，因此，MTP活性受抑制的结果就是甘油三酯堆积。近来对人肝脏的研究结果与该机制相一致，即慢丙肝患者尤其发生脂肪变的肝脏MTP的mRNA水平降低。
　　HCV有可能损伤细胞的脂肪酸氧化功能。过氧化物酶体增殖子激活受体α(PPARα)是一种调控脂肪酸降解基因的核受体，降低过氧化酶体增殖子激活受体的转录活性，增强脂肪酸的摄取，减少线粒体长链脂肪酸β-氧化，同样导致脂肪肝。与对照组相比，慢丙肝患者PPARa水平及其靶基因的表达水平明显降低；而且3型HCV患者PPARa mRNA水平较1型更低。此外，研究发现RXR-a和PPARa参与肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）的下调。CPT-1是促进脂肪酸转运到线粒体进行β-氧化的限速酶，是脂肪酸和脂酰辅酶A氧化酶（AOX）的主要分解代谢途径。研究者已经观察到HCV患者肝组织CPT-1的表达量是降低的。CPT-1下调导致线粒体功能异常，进一步激活过氧化酶体和内质网脂肪酸氧化的替代途径。CPT-1水平降低导致4-羟基壬烯酸和丙二醛的形成，进一步加剧氧化应激导致脂肪肝。
　　SREBP在脂质合成和胆固醇代谢的调节中起着非常重要的作用。人类基因组编码三种亚型SREBP：SREBP-1a，SREBP-1c/ADD1和SREBP-2。SREBP-1c主要调控脂肪酸合成途径相关的基因，而SREBP-2特异性地调控胆固醇合成相关的基因，肝组织中以这表达两种亚型的SREBP。SREBP-1a是脂肪酸合成和胆固醇合成途径的激活因子，但在成年小鼠、大鼠和人类肝脏中的表达水平很低。转染HCV核心蛋白的细胞SREBP mRNA水平升高，SREBP上调脂质合成相关的酶ACC和FAS等，导致肝细胞脂肪酸合成增加。
　　本课题组经实验研究发现：HepG2细胞转染HCV核心蛋白后，多种脂质代谢相关基因的mRNA和蛋白表达水平均上调，包括SREBP-1c、Sirt1、SREBP-2、HMGR、HMGS等。SREBP-1c是调控脂肪酸合成的重要转录因子，对维持细胞脂质稳态发挥关键作用。通过Luciferase assay发现：microRNA在核心蛋白对SREBP-1c的调控过程中发挥了抑制作用，提示核心蛋白对SREBP-1c的调控错综复杂，既有正向激活作用也有反向抑制作用，最终SREBP-1c的上调是其综合作用的结果。Sirt1属于NAD+依赖的去乙酰化酶家族，Sirt1作为一种多功能转录调节因子，可以通过使多种控制代谢及内分泌信号的转录因子（如FOXO1、PGC-1α、LXR-α等）脱乙酰基而调节其活性，从而广泛参与调控哺乳动物细胞寿命的多条信号通路及糖脂代谢、胰岛素分泌等多条代谢通路，调节机体能量代谢的平衡，保持机体糖脂代谢的稳态。Sirt1既可以直接与SREBP-1c相互作用，也可以通过FOXO1、PGC-1α、LXR-α等转录因子对SREBP-1c产生复杂的激活或抑制作用。肝脏胆固醇合成受微粒体酶HMGR的调控。SREBP-2可以激活胆固醇合成相关的酶，如HMG-CoA合成酶和还原酶。过表达SREBP-2的转基因小鼠HMGR mRNA水平增加，但SREBP对HMGR的转录调控还不完全清楚，有待于进一步的研究证实。更好地深入理解脂质合成相关基因与HCV编码蛋白的相互作用，有助于研发新的治疗药物，减少IR和脂肪肝的发生。
　　肝脂肪变对疾病进展及抗病毒治疗应答的影响
　　临床医生比较感兴趣的是无论是代谢性还是病毒性脂肪肝，是否会促进慢丙肝患者向肝纤维化进展。许多回顾性研究显示，脂肪肝的严重程度与肝纤维化分期存在正相关性。多变量分析发现脂肪肝是肝纤维化非常显著的预测因子。一项多国家多中心的meta分析进一步证实肝脂肪变是慢丙肝患者肝纤维化严重程度的独立相关因素。总之，无论是代谢性还是病毒性脂肪肝都可以导致肝纤维化的进展。
　　另一个有趣的问题是脂肪肝是否会影响慢丙肝患者治疗的结局。多项研究显示慢丙肝患者采用干扰素联合利巴韦林治疗，其脂肪肝与SVR负相关。
　　慢丙肝患者肝脂肪变的治疗
　　目前，慢丙肝的标准治疗方案为聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林，SVR率为50-80%。而脂肪肝与肥胖都与SVR呈负相关。慢丙肝患者控制体重后可降低血清转氨酶和空腹胰岛素水平，改善脂肪肝和肝纤维化。因此针对NAFLD/NASH患者推荐的改变生活习惯如减轻体重、适当运动、特殊饮食等建议同样适用于慢丙肝患者由于代谢因素而发生的脂肪肝。
　　接受peg-干扰素和利巴韦林治疗的慢丙肝患者（尤其是1型患者），IR是其SVR主要的负相关因素。一项大的多中心双盲随机对照实验发现与对照组相比，在应用peg-干扰素和利巴韦林的基础上，口服二甲双胍可降低IR，提高SVR率。慢丙肝伴肝脂变的患者在应用一线治疗方案即干扰素联合利巴韦林的基础上，是否有必要改变生活习惯（如控制体重）或应用改善胰岛素抵抗的药物（如二甲双胍或噻唑烷二酮类）有待于进一步探讨。
　　目前由于HCV基因型的差异以及干扰素的毒性作用，使得抗HCV治疗的有效性比较差。各种针对HCV编码蛋白的治疗方法也逐步发展起来，但由于HCV变异速率特别快，使得这些治疗方法受到限制。迫切需要新的治疗方法来治疗这种致死性的病毒。MTP抑制剂已被用于临床实验，如BMS-201038和CP-346086。受试者或啮齿类动物短期应用MTP抑制剂可降低血LDL、胆固醇和甘油三酯，但长期应用会出现转氨酶升高和脂肪蓄积。因此，这些药物不建议长期使用。HCV蛋白与脂代谢途径之间显著的关联性有望成为很有潜力的抗病毒策略。有多项研究正在致力于阐明HCV与脂质/胆固醇代谢途径的关系，并发现潜在的治疗靶点。