由于艾滋病（HIV）与丙型病毒性肝炎（HCV）的传播途径相同,两者的混合感染十分普遍,在HIV和HCV混合感染者中,肝脏病变进展远较单纯的HCV感染者迅速,其进展速度是单纯HCV感染的3~6倍｡而且HCV感染是艾滋病患者非艾滋病相关发病率和病死率增加的主要原因｡因此,这一部分人群的管理是我们需要关注的焦点｡
HIV/HCV混合感染者的情况分类
依据不同的治疗需求将HIV/HCV混合感染者分为三类:(1)只需要抗HCV治疗的HIV/HCV混合感染者;(2)只需要抗HIV治疗的HIV/HCV混合感染者;(3)均需要抗HIV和抗HCV治疗的HIV/HCV混合感染者｡
针对不同的治疗需求对于HIV/HCV混合感染者提出的治疗建议
（一）需抗HCV治疗的HIV/HCV混合感染者的治疗建议
1.治疗目标:对于那些免疫状态稳定的HIV/HCV混合感染者,主要采取抗HCV治疗,治疗目标是根除HCV,而伴有进展期肝硬化的患者,则治疗目的是要延缓肝脏疾病的临床和组织学进展,在那些伴有抗HIV治疗相关肝毒性的患者,目标则是加强保肝治疗延缓或避免肝移植｡
2.抗HCV治疗的适应证和禁忌证:由于合并HIV感染能加速丙型肝炎的进程 ,而丙型肝炎增加高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的肝脏毒性,因此每例确诊HIV/HCV混合感染的患者都应考虑治疗,尤其是活检证实肝纤维化F2 ~F4 级的患者应考虑治疗,丙型肝炎伴肝外症状(血管炎､肾小球肾炎､全身性冷球蛋白血症)者是治疗指征｡另外还需评价禁忌证:失代偿性的肝硬化;白细胞减少症( <1500 /μl);血小板减少症( <50 000 /μl);贫血(Hb <100 g/L);严重的未经治疗的甲状腺功能减退;CD4 <200/μl(相对禁忌证);严重的精神疾病;有症状的心脏疾病;活动性的机会性感染;药物滥用或酒精依赖;使用去羟肌苷(ddI) 治疗HIV [齐多夫定(AZT)与司坦夫定(d4T)应尽量避免]｡治疗期间如果能够保证良好的监测,美沙酮不是丙型肝炎治疗的禁忌证｡
3.影响有效的抗HCV 治疗应答的因素:HCV 的基因分型､年龄､纤维化程度､γ-GT 水平､HIV 感染的稳定状态等｡如果是HCV 基因分型为2 型和3 型患者,年龄<50 岁者,肝纤维化程度低者,γ-GT 正常以及处于HIV 感染稳定期患者能赢得有效的抗HCV 治疗应答｡
4.开始抗HCV治疗的时机:一旦决定抗HCV 治疗,患者当时的免疫状况和HAART治疗情况应该考虑在内｡如果CD4 >350/μl 以上,可以先开始抗丙型肝炎治疗;CD4 在200 ~350 /μl 之间,当HIV-RNA 在5000 拷贝/ml 以下,首先考虑抗HCV 治疗,患者的受益大;而当HIV-RNA 较高时,应考虑HAART 治疗;CD4 <200 /μl 是丙型肝炎治疗的相对禁忌证,应首先开始HAART,直至CD4 充分稳定增加后再考虑抗HCV 的治疗｡
5.抗HCV 治疗方案及疗程的确定:PEG-干扰素(PEG-IFN)联合应用利巴韦林(RBV)治疗48 周是目前推荐的标准疗法｡目前有两种PEG-IFN:佩乐能和派罗欣,前者皮下注射用药,剂量为1.5 μg/kg 体重,后者以固定剂量180 μg皮下注射,均为每周用药一次,需要冷藏保存;RBV 的用药剂量依据体重进行调整,75 kg以下者1000 mg/d,75 kg 以上者1200 mg/d｡常规检测血常规,肝功能(每2 ~4 周一次),甲状腺功能(每12 周一次),免疫状态(每12 周一次)｡疗程的长短取决于个体对治疗的反应｡
（二）需HAART 的HIV/HCV 混合感染者的治疗建议
1.治疗目标:HAART 通过保留或恢复患者的免疫功能以及减少HIV 相关的免疫激活和炎症减慢了肝脏疾病的进展,对于大多数混合感染者,包括那些伴肝硬化的患者,HAART 的利益超过了药物相关肝损伤带来的危害｡
2.治疗方案:与未合并HCV 感染者的方案相似,即2NRTIs +1 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)或2NRTIs +1 蛋白酶抑制剂(PIs),但随着HAART 治疗,患者免疫状态趋于稳定,则需要考虑抗HCV 治疗｡由于存在潜在的药物间相互作用和重叠的毒副作用,需要进行HAART 方案的选择和修正｡另外对于肝硬化患者需依据Child-Pugh 评分系统评价肝脏失代偿的状态,因为一些通过肝酶代谢的抗HIV 药物在Child-Pugh分级为B 和C 级的肝病患者中需要调整剂量甚至需要避免应用｡
3.关于肝毒性的问题:随着HAART 的开始,药物相关的肝损伤在混合感染者中更常见,尤其是伴进展期肝脏疾病的患者风险更高,通过抗HCV 治疗来根除HCV 感染或许可降低抗HIV 药物相关的肝损伤｡建议HAART 后1 个月进行转氨酶检测，以后每3 ~6 个月检测一次,转氨酶的轻中度升高在混合感染者中常见,如果没有临床症状和体征,这种水平的升高无需中断HAART,如果转氨酶水平显著升高则要小心评估肝病的相关症状和体征并探究引起急性肝损伤的可能原因,短期中断HAART 或某种可疑引起肝损伤的药物是允许的｡
（三）均需要抗HIV 和抗HCV 治疗的HIV/HCV混合感染者的治疗建议
由于共同治疗存在大量的药片负担,药物间相互作用及重叠的毒副作用等问题,因此在决定治疗HCV时需考虑患者目前HCV 疾病阶段对于抗HCV 治疗的需求到底有多大,如果患者处于无或轻度肝纤维化阶段,一些医师也许会选择延迟抗HCV 治疗｡如果应用PEG-IFN/RBV 或PEG-IFN/RBV 联合一种HCVNS3/4A 蛋白酶抑制剂治疗HCV,HAART 方案需要调整以减少潜在的药物相互作用和毒性｡
1.应用某种NRTI 类药物时,抗HCV 治疗需要注意:(1)ddI 不能与RBV 合用｡由于潜在的药物间相互作用会导致ddI 相关的线粒体毒性,包括肝肿大/肝脂肪变性,胰腺炎和乳酸酸中毒的发生｡(2)AZT 和RBV 合用会增加贫血的发生率,导致RBV 剂量减少,故这种组合应尽量避免,如果PEG-IFN/RBV 联合一种HCVNS3/4A 蛋白酶抑制剂,贫血的风险会进一步增加,AZT 在这种组合中必须避免应用｡(3)阿巴卡韦(ABV)在某些情况下与降低HCV 对PEG-IFN/RBV 的应答率有关,但依据不足,有待进一步探索｡
2.应用HCVNS3/4A 蛋白酶抑制剂和HAART 间应关注的问题:(1)Boceprevir 推荐用于治疗基因1 型的单纯HCV 感染者,4 周的PEG-IFN/RBV 治疗后,Boceprevir 加入到这个方案,随访24 周,32周,44周,而有关混合感染者中应用包含Boceprevir 的抗HCV 治疗方案与抗逆转录病毒治疗(ART)间的数据有限｡Boceprevir 主要由醛酮还原酶代谢,同时是CYP3A4/5 和P-gp 酶的底物和抑制剂,会与通过这些通道代谢的ARV(抗逆转录病毒)药物产生相互作用,基于在健康志愿者做的有关药物相互作用的研究表明该药可以与RAL 合用,然而不推荐与ATV/R,DRV/R,LPV/R或依非韦伦(EFV)合用,因为彼此间存在双方向的相互作用｡另外有关其他ARV 药物与该药合用的临床研究数据需进一步确定｡(2)Telaprevir 推荐用于治疗基因1 型的单纯HCV 感染者,刚开始的12 周与PEG-IFN/RBV 联合治疗,随后随访12 周或36 周,而在混合感染者中的相关数据有限｡
3.接受其他ARV 方案的患者,建议如下:(1)如果HCV 疾病轻微,考虑延缓抗HCV 治疗,关注抗HCV药物的进展再考虑治疗｡(2)如果有好的预测抗HCV治疗应答率的预后因素存在———IL28B CC 基因型或较低的HCV-RNA 水平,考虑应用PEG-IFN/RBV 而不需要应用HCVNS3/4A 蛋白酶抑制剂｡(3)依据ART 病史及HIV 基因型的检测结果,如果要应用Boceprevir 或Telaprevir 作为抗HCV 的治疗方案之一,需要调整或转换ART 方案｡(4)对于具有复杂的ART 病史或对多种ART 方案耐药的患者,要咨询有经验的专家制定合理的策略防止HIV 的病毒突破,这种情况下,Telaprevir因其较短的使用时间(12周)优于Boceprevir 而成为受欢迎的HCVNS3/4A 蛋白酶抑制剂｡
HIV/HCV 混合感染的现象比较普遍,是艾滋病患者常见的非艾滋病相关发病率和死亡率的主要原因之一｡由于HAART 延缓HCV 相关的肝病进展,因此建议不管CD4 +细胞计数是多少,都要开始HAART,但对于CD4 + >500/μl 的患者, 一些医师会选择延迟HAART,先治疗HCV,减少或避免ARV 相关的药物肝损伤｡从另一个视角考虑,患者如果CD4 +细胞计数>350/μl,就可以考虑抗HCV 治疗,当然患者免疫水平越高,抗HCV 治疗应答率就越高｡如果两种病毒需要一起治疗,就必须关注药物间相互作用及重叠的毒副作用,如果应用HCVNS3/4A 蛋白酶抑制剂则需要进行ART 方案的修订或剂量的调整,若选择PEG-IFN/RBV治疗HCV,一些ARV 药物应尽量避免｡
作者：首都医科大学附属北京地坛医院感染一科郜桂菊，杨涤，张伟
