腹水和难治性腹水

佛罗伦萨黄MB BS，MD，FRACP，FRCPC

加拿大多伦多大学，加拿大多伦多

 关键概念

•腹水是肝硬化常见的并发症之一，这预示着预后较差。

肝硬化腹水的发病机制是一个复杂的过程，是由门脉高压引起，门静脉高压又引起内脏和全身血管扩张，血流动力学的变化，最终导致肾脏钠水潴留。

•医疗管理治疗肝硬化腹水的根本原因，避免肾毒性药物，限制钠和正确地使用利尿剂。

•顽固性腹水的治疗，包括大量放腹水或经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。

•大量放腹水可导致循环功能障碍，引起肾功能不全和降低生存率。白蛋白和血管收缩剂都被用于穿刺放液引起的循环功能障碍的预防。

•  TIPS插入可使广大患者的生活质量的提高，并可能提高生存比，消除大量腹水。患者必须谨慎选择使TIPS手术的利益最大化。

 介绍

腹水是肝硬化最常见的并发症，约10％的任一时期的肝硬化患者受其影响。据估计在诊断肝硬化代偿期之后的10年，50-70％的肝硬化患者腹水产生的潜在原因是不及时治疗。腹水的存在不仅影响了这些患者的生活质量，而且预示各种并发症的产生，给患者的生存带来消极的影响（图1）

导致肝硬化腹水的产生是复杂的病理生理过程。门脉高压导致全身及内脏的血流动力学改变。同时改变肾脏自动调节功能，降低肝细胞功能，加快肝硬化性心肌病的进展，导致肾脏钠水潴留逐渐增加。腹水是腹腔中存在过量的液体，可局部优先确定门脉高压的存在。

因此，治疗腹水涉及到纠正这些病理过程中的一个或多个。下面是一个摘要关于医疗逐步处理腹水的方法。

1.限钠饮食

限钠饮食是治疗腹水的中流砥柱，因为腹水的产生是快速肾脏钠水潴留的结果。腹水和水肿的减少需要负钠平衡，即尿钠的输出量与无感觉的钠损失量之和超过口服钠摄入量，以减少腹水的产生。

方案一

尿钠排泄量为90 mmol/day

无感觉的钠损失量10 mmol/day

钠摄入量= 44 mmol/day

钠输出量= 100 mmol/day

钠剩余量=（44-100）mmol/day = -56 mmol

腹水[NA] = 135 mmol/L（血清[NA]）

因此，液体损失= -56 mmol / 135 mmol / L = -0.41 L

重量损失/天= 0.41千克

方案二

尿钠排泄量为0 mmol/day

无感觉的钠损失量10 mmol/day

钠摄入 = 44 mmol/day

钠输出=10 mmol/day

钠剩余量=（44-10）= 34 mmol

腹水[NA] = 135 mmol / L的（血清钠）

因此，液体增加= 34 mmol / 135 mmol / L = 0.25 L

重量增加/天=0.25公斤

 限钠饮食重要性的教育是管理肝硬化腹水的中心。由于低盐的食物往往是不美味的。

因此，通常规定的每天食物中摄取钠量为88mmol（2克），反复的饮食辅导，将有助于加强限钠饮食。这样病人将需要有至少78mmol/day（加10 mmol的无感觉损失）尿钠排泄来降低腹水。然而，由于肝硬化病程的进展，尿钠排泄将减少。这些患者将需要利尿剂增加尿钠​​排泄，以减少腹水。没有任何证据显示限钠饮食有益生存。利尿剂阻碍各种肾单元对钠的重吸收，从而增加肾钠排泄，其后水被动地跟随排泄。最成功的治疗方案组合是作用远曲小管利尿剂，如安体舒通，其是一种醛固酮拮抗剂，袢利尿剂如速尿，开始分别为l00mg和40mg，计量逐步的增加，为了维持血钾正常，需更好的保持相同的剂量比。

2.利尿剂治疗

如果临床效果不明显，利尿剂剂量可以增加一倍，临床效果不明显具体定义为遵守低钠饮食，无肾功能衰竭，在1个星期内体重减轻<1.5公斤。不应在每5〜7天调整剂量，是因为安体舒通发挥作用延迟至48小时，不能观察到2周时其峰值的结果与安体舒通在晚期肝硬化代谢产物的半衰期延长有关。速尿的剂量反应曲线是S形的。因此，一旦达到最大的反应，进一步增加速尿剂量不会增加利尿反应。每日最大推荐剂量为安体舒通400mg和速尿160mg。每日单剂量给予两种药物，每日早上一次给药最大限度地提高依从性和减少夜尿。

接下来的问题是，连续使用醛固酮拮抗剂或袢利尿剂这两种药物在治疗腹水是否是同样有效的。 Santos等人（4）的报告显示连续或联合使用利尿剂，其利尿效果和利尿剂产生的并发症方面是相似的。然而，最近的一项随机对照试验表明，联合使用利尿剂治疗比连续使用单一利尿剂更迅速地调动中等量腹水，并伴有较少的副作用及肾功能衰竭（5）。这两项研究的不同结果可能解释了不同的研究人群（6）。Santos等人在研究中显示。至少60％登记的患者为首次出现腹水，至少有40%的患者的仰卧位醛固酮水平正常。因此，在早期阶段，这些患者单独用安体舒通，消除腹水效果好。Angeli等人的最近研究中显示，至少有70％的患者有腹水复发，需要反复行穿刺术。大部分有的醛固酮增多症，许多人有肾功能下降。因此，联合利尿方案是唯一合乎逻辑，其优于序贯疗法诱导一个满意的利尿剂。总而言之，首次出现腹水的患者可以单独应用安体舒通，其可能有一个满意的排钠量以减少腹水。腹水复发的患者将得到联合利尿治疗，以减少达到令人满意的利尿效果所需的时间，并减少患高钾血症的风险。

患者在利尿治疗时需要定期监测电解质异常、过度利尿和肾功能衰竭。体重减轻是指大于0.5kg/日，意味着的血管内的体积减少，因此过度利尿是导致患者肾功能衰竭进展的风险因素。外周水肿的患者可以耐受更快速的液体流失直到解决水肿。收集24小时尿检测钠，可评估患者限钠摄入的依从性及利尿剂的效果。完整的尿液收集显示：男性尿肌酐水平在15-20毫克/公斤，女性在10-15毫克/公斤。然而，疾病晚期患者肌肉萎缩，从而降低了肌酐排泄率，随机尿钠/钾比> 1，预测了90％的患者钠排泄量大于78mmol /天（7）。反映不遵守低盐饮食，低尿钠排泄，无体重减少。低尿钠排泄患者需要增加利尿剂剂量，可耐受剂量为推荐剂量的最大水平。

如果病人deArelops出现体位性症状，氮质血症，体重过度减轻，利尿剂剂量应减少甚至停止使用。在酒精性肝硬化患者中，不必要限制肾脏钠潴留，因此利尿剂的剂量可能需要减少或逐渐停用至病人的整体状况有所改善。与此相反，在不可逆的肝损伤患者中，腹水通常随着时间的推移而恶化，并且对利尿剂敏感可发展为对利尿剂抵抗。

3.难治性腹水

难治性腹水被定义为：尽管每天服用安体舒通400毫克，或30毫克阿米洛利加上160毫克的速尿，病人符合限制饮食中钠<90mmol/日至少1周（每周小于1.5千克体重减少），但腹水不能轻易消退。随着并发症的进展，患者不能耐受利尿剂，被定义为难治性腹水（8）。这些患者需要除药物治疗外的其他治疗，如重复大量放腹水，或插入TIPS。一旦难治性腹水的病情进展，预示着相关的血流动力学和循环功能障碍进一步下降（9）。因此，所有难治性腹水患者，应考虑肝移植，除非有禁忌证。（表1）

表1.国际腹水协会难治性腹水的诊断标准

4.大量放腹水

大量放腹水（LVP）是目前公认的一种安全有效的对于难治性腹水的治疗。一个大型随机对照试验显示，LVP比利尿剂治疗腹水更安全有效，并减少住院时间。然而，穿刺放液与利尿剂治疗腹水相比没有生存优势。

接下来的问题是每次LVP应消除多少腹水，多长时间行一次LVP？消除5升的腹水的同时输注血浆扩容是安全的，即使在非水肿患者（10）。水肿的患者在消除大量期间，患者有可能出现一种被称为“循环功能障碍”的腹腔穿刺术后综合征，其特征为肾素 - 血管紧张素活动进一步上升。放腹水引起循环系统功能障碍（PICD）的危险因素是未知的，随着放腹水体积逐渐增加，其发病率也随之升高。PICD与腹水迅速的复发，肝肾综合征的进展和低钠血症有相关联系。推荐反复大量排放腹水> 5litres，并输注白蛋白6-8克/公升，从而降低PICD的发病率（11）。其它等离子体扩容剂，如Hemaccel右旋糖酐70和Pentaspan也被使用。巴塞罗那研究者曾建议，白蛋白在预防PICD和肾功能衰竭的进展上优于其他的扩容剂（12）。然而，其他研究者的研究表明白蛋白不会修复LVP后的循环功能（13）。在几个小研究中已被证明使用血管收缩剂，如盐酸米多君（14），特利加压素（15）或去甲肾上腺素（16）可预防PICD。多伦多最近的一项研究已经证明，放腹水体积小于8升可给予白蛋白的标准剂量为6-8克/升，PICD进展与肾功能障碍是不相关的（17）。

需要LVP的患者每2周放腹水不应超过6-8升，需要更频繁LVP建议不遵守限钠饮食。如果患者消耗<80mmol钠/天，假设没有肾钠排泄，每天的钠剩余是80mmol。2周内血清剩余钠的量保持在1120mmol或8升腹水所含的钠量（腹水中的钠的浓度与血清中的是相同的）。历史饮食中往往会揭示食品钠含量高的项目，咨询营养师往往会提高饮食的依从性。

LVP的执行没有绝对的禁忌症。虽然肝硬化患者有凝血功能障碍和血小板减少，LVP期间临床大量的腹腔出血的发病率估计为0.5％。因此，不建议常规使用新鲜冰冻血浆或浓缩血小板。腹水通过穿刺部位的泄漏是比较常见的并发症。 Z-道技术可以减少其发生。LVP后腹水泄漏应行围绕穿刺部位钱包缝合或涂抹皮肤粘合剂，指导患者使穿刺部位向上。使用结肠造漏袋时包含腹水泄漏，使用时应排气。

5.经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）

TISP的放置，它分别填补了门静脉和肝静脉的一个分支，大大降低了门脉压力，从而消除腹水形成的发病机制之一。 TIPS有效的起到了一侧到另一侧的门腔分流的功能，并缓慢的、有效的消除腹水。TIPS放置后的第一个月，即使是缺乏利尿剂，钠也会开始排泄，此后慢慢增加，最终在TIPS放置12个月后（18）尿钠排泄约100毫摩尔/天。因此，TIPS插入后的期间患者需要继续低钠饮食或必须采取利尿剂以促进腹水清除。 6个月内，约三分之二的患者出现腹水的完全消退，其他三分之一患者为部分缓解。直到TIPS放置12个月后能出现腹水的进一步清除，最终约80％的患者达到腹水的完全消退。最近的研究结果表明，心脏舒张功能不全、部分肝硬化性心肌病综合征，与TIPS后少量腹水清除有关（19）。成功的TIPS放置可消除腹水、改善肾功能，更好的改善营养状况和正氮平衡，从而改善病人的生活质量。

几个多元化分析证实，TIPS优于LVP控制腹水，但可以引起新的肝性脑病或加重现有的肝性脑病。除肝性脑病外，放置TIPS有其特有的相关并发症（表2）。

因此，使TIPS利益最大化，选择患者是至关重要的。在一般情况下，老年人，肝性脑病复发者或那些已知心功能不全或肺动脉高压患者，以及那些有肾功能衰竭病史的患者接受TIPS之前应仔细评估。此外，TIPS放置要求有专业的可行技术，并且没有结构上的异常，如多发性肝囊肿。最后，TIPS放置前患者应无感染。如果在另一设置点存在感染，TIPS一旦放置后不可拆卸，患者将患间歇性菌血症，成为难以消除的感染（表3）。

TIPS对患者生存的影响是有争议的。5个大型的随机对照试验中有2项试验对TIPS与LVP进行比较，LVP比TIPS更能提高生存率（20,21），而其余3项试验没有（22-24）。传统多元化分析表明，使用TIPS比LVP有提高相关生存率的趋势（25）。然而，当该多元化分析是从更大规模的试验中重复使用个别病人数据，特别是年轻的（<50岁）、肝功能正常、血清胆红素低于正常值或正常、没有循环功能障碍、血清钠正常的患者，接受TIPS比接受穿刺术显示有更好的生存率。（26）最近的研究还表明，较低的血清胆红素值赋予TIPS患者生存优势（27）。目前，一项正在进行的随机对照试验评估TIPS与LVP影响腹水患者的生存。如果得到证实，那么选择放置TIPS的患者将不得不考虑年龄，肝功能不全的严重程度和循环功能障碍程度的因素。

 表2.TIPS的主要并发症

                                                                                                                                                                                 吉大一院肝病科 于鸽 译

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