肝硬化低钠血症
Andrés Cárdenas1，医学博士，医学硕士，Pere Ginès2，医学博士
消化和代谢性疾病临床研究所胃肠科1和肝病科2，巴塞罗那大学IDIBAPS研究所和CIBEREHD研究所，巴塞罗那，西班牙
要点
肝硬化晚期及腹水病人常出现高容量性低钠血症，即血钠＜130mEq/L。
肝硬化患者出现低钠血症的主要原因是动脉充盈不足引起的高精氨酸加压素血症。
发生低钠血症的肝硬化病人预后更差，更容易出现肝性脑病。在肝移植术后病人中，低钠血症可能会增加发病率，尤其是神经系统并发症，从而对病人的生存造成不利影响。
对高容量性低钠血症病人，限液或许可以预防血钠水平的进一步降低，但很少能够升高血钠水平。尚没有充足的临床资料支持高张盐治疗。高容量性低钠血症病人使用高张盐通常会导致肾钠潴留增加，引起腹水量增多和水肿。
绝大多数肝硬化高容量性低钠血症病人使用V2受体拮抗剂（Vaptan）后血钠水平会上升，但仅有一部分能恢复到正常水平。AVP受体拮抗剂治疗的有效性和安全性仅在短期治疗（一个月）被证实。
前言
肝硬化腹水患者肾排出自由水的能力通常下降（1）。一部分患者肾排水能力下降程度不重，仅在增加水摄入后测尿量才能检测到。这部分患者在摄水量正常时可以排出足够的水，从而维持血钠水平正常。但当摄入水增加时，比如住院期间给予静点大量的低张液体——5%葡萄糖，他们就可能会出现低钠血症。另一部分患者肾排水能力显著下降，摄入的水在体内潴留从而导致低钠血症和血浆渗透压降低。在肝硬化病程中，低钠血症发生在肾钠潴留之后。虽然体内钠和水总量都增加，但水增加的量更多，因此会出现低钠血症。高容量性或稀释性低钠血症定义是血钠水平低于130 mEq/L伴有腹水或水肿（2,3）。血钠的正常低限值135 mEq/L，相当一部分肝硬化病人血钠高于130 mEq/L而低于正常低限。这部分患者虽然不满足目前对低钠血症的定义，但他们同样存在与血钠低于130 mEq/L的患者类似的病理改变与临床特征，只是程度轻一些。患有肝硬化、低钠血症的病人除腹水、水肿外，通常伴有严重肝衰竭、肝性脑病发作、细菌感染，和/或胃肠道出血。肝硬化腹水患者1年内出现低钠血症的风险是14%，一年生存率是25%（4）。据估计，22%的晚期肝硬化患者血钠低于130 mEq/L，但在难治性腹水或肝肾综合征病人中，该比例可达50%（5）。大部分患者低钠血症与肾功能不全密切相关，提示预后差。近期的研究也发现在等待肝移植的肝硬化病人中低钠血症是决定预后的重要因素，低钠血症通常引起移植后发病率增加，尤其是神经系统并发症，生存率下降（6-9）。
发病机制
肝硬化患者水潴留的发病机制复杂，与精氨酸加压素（AVP）水平升高、滤过液输送到髓袢升支减少等多种因素有关。其中，AVP水平升高是肝硬化腹水患者发生水钠潴留的最重要的因素（10）。肝硬化患者血浆高AVP水平是由AVP非渗透压性释放所致，从而引起自由水吸收增加（图1）（10）。
图1 肝硬化高容量性低钠血症可能的发病机制。动脉血容量降低刺激压力感受器引起下丘脑释放激素，从而激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统(SNS)，AVP非渗透压性分泌增加，进而通过肾脏V2受体引起水潴留，通过V2受体引起动脉血管收缩。
AVP的生物学效应通过靶细胞的三种受体介导（11）。这三种受体属于G蛋白偶联受体，分别是V1a、V1b和V2。V1a和V1b通过第二信使细胞内钙离子与肌醇磷脂信号转导系统关联。V1a可引起血管平滑肌收缩、血小板聚集、肝糖原分解。V1b在垂体前叶表达，其介导促肾上腺皮质激素的释放（11）。
V2受体分布于集合管主细胞的基底侧膜，与AVP介导的自由水重吸收有关。AVP作用于V2受体引起的水重吸收是通过选择性的水通道蛋白（AQP）来实现的。其中最重要的一个水通道蛋白是AQP2。这种水通道在人和鼠的肾脏中被发现，几乎只存在于集合管的主细胞中（12，13）。AVP结合到V2受体会通过活化的G蛋白激活腺苷酸环化酶，促进环腺苷酸（cAMP）的合成。cAMP与蛋白激酶A的调节亚单位结合，后者进一步将将AQP2磷酸化。磷酸化的AQP2从胞浆的囊泡中移位到集合管细胞的管腔膜上，从而作为水通道增加水的通透性（图2）。
图2 集合管主细胞和细胞内精氨酸加压素（AVP）作用机制示意图。2A. 激素与基底侧膜上的V2受体结合，激活Gαs蛋白结合的腺苷酸环化酶，产生环单磷酸腺苷（cAMP）。cAMP进一步激活蛋白激酶A（PKA），后者使水通道2（AQP2）磷酸化。磷酸化后的水通道从胞浆移位到管腔膜，导致水的通透性增加，进而通过基底侧膜重吸收入毛细血管。2B. V2受体拮抗剂（Vaptans）通过阻断AVP结合到V2受体而抑制AVP功能。结果AQP2不再移位到顶端膜，从而产生利水作用。
重吸收的水从管腔膜进入细胞，再通过基底侧膜进入与小管细胞紧邻的毛细血管。有关特异性AVP V2受体拮抗剂的研究表明AVP的过度分泌在低钠血症的形成中发挥主要作用。因为大部分高容量性低钠血症的患者服用这些药物后出现血钠水平升高（14）。
临床表现
关于肝硬化高容量性低钠血症所致临床表现的资料有限。出现低钠血症的晚期肝衰竭患者可因肝硬化本身表现出一系列的不特异症状，因此难以辨别哪些症状是由低钠血症引起的。同时，低钠血症目前缺乏有效的治疗手段，更加大了对该病认识的难度。绝大多数低钠血症的患者没有临床症状，但近期的研究发现低钠血症患者出现肝性脑病的风险更高（15-17）。低钠血症带来的血渗透压改变会引起星状细胞水肿，细胞液外渗以减轻细胞水肿和脑水肿，这可能是导致肝性脑病发生的机制（图3）。
图3. 血氨升高和低钠血症对脑星状细胞可能的交互作用机制及与肝性脑病发生的关系（经允许引自参考文献3）
低钠血症引起的上述改变是与其他因素相关联的。肝硬化肝性脑病的发生机制是基于血氨和其他毒素引起轻度的脑水肿。星状细胞内谷氨酰胺水平升高导致细胞水肿，从而影响星状细胞功能（18）。星状细胞水肿引起基因表达改变、氧化应激，从而影响胶质神经信号传导、感染神经功能，最终导致肝性脑病发生（18,19）。因此，低钠血症通过与高血氨共同引起星状细胞水肿而增加肝性脑病的风险。一般病人因急性低钠血症出现的典型症状极少发生于肝硬化病人。
低钠血症治疗
肝硬化低钠血症治疗首先要区分是低容量性还是高容量性，因为这两种类型的低钠血症治疗完全不同。
所有的低钠血症患者都应该停止利尿治疗，因为利尿剂可进一步降低血钠水平。低容量性低钠血症的治疗包括识别和纠正钠缺失的原因以及补充钠盐。治疗的关键在于增加肾排出自由水的量，从而纠正体内水潴留状态，提高血钠水平。肝硬化高容量性低钠血症的治疗会带来多方面的益处。首先，低钠血症纠正后患者不再需要限液。其次，因为低钠血症是肝性脑病的诱发因素，血钠浓度改善后可降低肝性脑病风险。第三，对等待肝移植的患者，肝移植前血钠浓度恢复正常可降低移植后神经系统并发症的风险。下面是对高容量性低钠血症可选择的治疗方法的总结。
限制液体入量
因为缺乏其他有效的治疗手段，多年来限制液体入量一直被视为肝硬化高容量性低钠血症的首选治疗。尚没有研究专门评估限液治疗的治疗效果，但在一些病例中，限制液体入量可预防血钠水平的进行性下降。即便如此，限液治疗极少能够提高血钠水平，原因是在实践中难以将每日液体摄入量限制在一升以内，因此不能实现液体的负平衡。
氯化钠
尚没有随机研究评估静脉给予高渗氯化钠的治疗效果。临床经验提示高渗氯化钠提高肝硬化患者血钠浓度的效果很小而且维持时间短，这可能是因为其并不能改善肾自由水的排出。另外，高渗氯化钠一个主要缺点是输入大量钠盐会引起严重钠潴留，从而加重腹水和水肿。
白蛋白
几项短期小样本的研究提示输注白蛋白可以改善高容量性低钠血症患者的血钠浓度（20,21）。白蛋白的这种治疗效应很可能与循环状态改善后包括AVP在内的多个钠和水潴留系统受到抑制有关。虽然这是一种有吸引力的治疗手段，因为研究时间仅有一周，因此这种效应也是短期的。白蛋白需要每天经静脉输注，因此用来纠正低钠血症可能是不实际的。但一部分人可能从短期治疗中获益，比如等待肝移植的终末期肝衰竭患者，白蛋白在这部分病人中的治疗价值需要进一步研究。输注白蛋白对低钠血症潜在的疗效需要样本量更大时间更长的研究来阐明。
AVP受体拮抗剂——Vaptans
AVP受体拮抗剂的发现是高容量性低钠血症药物治疗的巨大进步。这类药物可口服吸收，选择性抑制集合管主细胞的AVP V2受体（22）。健康受试者服用AVP受体拮抗剂后会引起明显的剂量依赖性尿量增多，这是由于自由水排出明显增加而尿钠排出未改变。随机双盲对照试验表明肝硬化高容量性低钠血症患者短期应用（30天内）托伐普坦、利希普坦、沙他伐坦等AVP受体拮抗剂后出现血钠浓度升高（23-27）。一项小型研究表明静脉使用AVP受体拮抗剂考尼伐坦同样有效，该药不但可以拮抗V2受体，同时还可以拮抗AVP V1型受体（28）。治疗最初几天即可出现血钠浓度升高，27%至54%的患者血钠浓度可恢复正常（2）（表1）。
表1 肝硬化腹水合并低钠血症患者使用V2受体拮抗剂治疗的短期临床研究
| 作者（文献） | 药物 | 剂量/疗程 | 患者 | 疗效/副作用 |
| Wong（23） | 利希普坦 | 每日50-500 mg口服，疗程7天 | 44#名低钠血症患者 | 尿量、自由水排出量增加，血清渗透压、血钠水平升高 |
| Gerbes （24） | 利希普坦 | 每日100-200 mg口服，疗程7天 | 60名低钠血症患者治疗7天 | 血钠水平升高，尿渗透压、体重下降。200mg组患者出现了口渴症状 |
| Gines （26） | 沙他伐坦 | 每日5mg、12.5mg、25mg，疗程2周 | 110名低钠血症患者治疗14天，同时服用螺内酯每日100mg | 50-80%的患者血钠升至> 135mEq/L或升高> 5 mEq/L |
| Cardenas （27） | 托伐普坦 | 15mg起始，根据病情需要加量到30mg或60mg | 63名患者治疗30天 | 1个月后30%的受试者血钠水平恢复正常（>135 mEq/L） |
# 其中5名患者合并有心脏疾病，5名患者合并SIADH。
另外约有三分之一的患者血清钠升高超过5 mEq/L但未达到>130 mEq/L的水平。因此，AVP受体拮抗剂治疗肝硬化高容量性低钠血症患者是有效的。
值得注意的是有研究评估了AVP受体拮抗剂治疗肝硬化腹水的效果。具体来说，研究评价了沙他伐坦联合利尿剂治疗肝硬化腹水的效果，研究的理论基础是AVP受体拮抗剂可通过提高利尿效果有助于控制腹水、预防腹水复发。虽然二期试验的结果令人满意（29），但三项在不同的肝硬化腹水患者群体中进行的长期的三期临床试验表明该药物对控制腹水及预防腹水复发均没有疗效（30）。不仅如此，在其中一项试验中沙他伐坦组的死亡率增加，而另外两项试验未发现这种情况。该药物在这方面的研发因此被中止，死亡率增加的原因尚不清楚。
有关AVP受体拮抗剂治疗低钠血症的研究表明该药最常见的副作用是口渴，这与该类药物的药效作用有关。使用AVP受体拮抗剂理论上可能出现的问题包括脱水、高钠血症以及血管内容量不足引起的肾衰竭。短期的研究显示高钠血症（血清钠> 145 mmol/L）在服药患者中的发生率仅有2-4%（23-27）。尽管如此，如果患者服用AVP受体拮抗剂的剂量加大，这种并发症的发生率可能会增加。治疗过程中一个重要问题是要注意避免血钠水平升高过快，因其可引起渗透性脱髓鞘综合征从而导致神经系统并发症。在双盲研究中，服用AVP受体拮抗剂的受试者治疗开始时出现血钠水平每天升高超过8 mEq/L的比例低于服用安慰剂的受试者或者与之类似。在不同的研究中，其发生率在4%至14%之间波动（23-25）。更重要的是，目前尚无此类药物引起渗透性脱髓鞘综合征的报道。应该注意的是，所有的研究治疗前两日都是在医院内进行，患者可自由饮水，并且遵照严格的方案实施。治疗最初几天每日测量血钠水平，如果患者血钠升高速度超过每天8 mEq/L，将会间断停服药物。在短期研究中，AVP受体拮抗剂治疗组与安慰剂组在肾损伤及循环功能受损方面并无显著差异。但需要指出，这些研究中患者接受的是短期治疗，同时受到严密的临床和体液分析监测，服用利尿药剂量较低。因此，如果上述条件发生改变，肾功能损伤的发生是否会增加尚不明确。最后，AVP受体拮抗剂在肝内经细胞色素P3A（CYP3A）酶代谢，因此酮康唑、葡萄柚汁、克拉霉素等CYP3A的强抑制剂会增加AVP受体拮抗剂的效应，可能更会引起血钠浓度升高更多。相反，CYP3A系统的诱导剂，如利福平、巴比妥类药物、苯妥英，可能会降低AVP受体拮抗剂的效应。
目前被批准应用于临床的AVP受体拮抗剂包括托伐普坦、考尼伐坦和莫扎伐普坦。托伐普坦在美国被批准用于治疗严重的高容量性低钠血症（<125 mmol/L），在欧洲被批准用于治疗抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）。考尼伐坦在美国也被准许用于高容量性低钠血症的短期静脉治疗（5天内）。托伐普坦治疗的起始量是每天15mg，根据目标血钠浓度的不同逐渐加量到每天30至60mg。目前的报道仅限于托伐普坦短程治疗（30天内）。有关更长时间服用托伐普坦血钠浓度变化的资料非常有限（31）。在随机研究中，接受托伐普坦治疗的肝硬化低钠血症患者胃肠道出血的发生率略高于接受安慰剂治疗的患者。这需要在未来的研究中进一步明确。因此，需要研究肝硬化低钠血症患者进行长期托伐普坦治疗的有效性及安全性。考尼伐坦尚未在肝硬化低钠血症患者中进行前瞻性的研究。表2总结了在现有的证据基础上对肝硬化高容量性低钠血症治疗的推荐意见。
表2 肝硬化高容量性低钠血症的治疗推荐意见
| 1. 停用利尿药后如果低钠血症持续存在，液体入量应限制在每天1000-1500ml以下。 |
| 2. 如果限液治疗无效，可给予口服托伐普1。静脉使用考尼伐坦作为备选方法，但其用于治疗肝硬化病人的资料非常有限2。 |
| 3. 托伐普坦治疗起始阶段需在医院内进行，初始剂量为每日15mg。给予初始剂量几天后，需调整剂量（至每天30-60mg）使血钠浓度缓慢上升。治疗过程中需严密监测血钠浓度，尤其在治疗开始及药物加量时。 |
| 4. 需避免血钠浓度快速升高（超过每天8 mEq/L）以防出现渗透性脱髓鞘综合征。如果血钠升高速度超过8 mEq/L，需暂时中止用药。 |
| 5. 限液治疗或补充钠盐不能与AVP受体拮抗剂联合使用，以免血钠浓度升高过快。 |
| 6. 患者血钠浓度稳定后可出院，之后药物不需继续加量。 |
| 7. 应避免使用CYP3A的强抑制剂或拮抗剂。 |
| 8. 托伐普坦的疗程尚不清楚。安全性仅在短期治疗（1个月）中确立。绝大多数患者停用托伐普坦后会出现低钠血症复发。 |
1. 托伐普坦在美国被批准用于治疗肝硬化低钠血症（血钠 < 125 mEq/L）及其他病因引起的高容量性低钠血症。在美国托伐普坦治疗每天的话费为200-300美元。藕汁托伐普坦仅被批准用于治疗抗利尿激素异常分泌综合征。
2. 考尼伐坦仅在美国供应。
参考文献
1. Ginés P, Cárdenas A, Schrier RW Liver disease and the kidney. In: Ed. Robert W. Schrier. Diseases of the Kidney & Urinary Tract. 8th Edition Vol. Ill: 2179-2205.
2. Ginés P, Berl T, Bernardi M, et al. Hyponatremia in cirrhosis: from pathogenesis to treatment. Hepatology 1998;28:851-864.
3. Ginés P, Guevara M. Hyponatremia in cirrhosis: pathogenesis, clinical significance and management. Hepatology. 2008;48:1002-10.
4. Planas R, Montoliu S, Ballesté B, et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1385-94.
5. Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P. Hyponatremia in Cirrhosis: Results of a Patient Population Survey. Hepatology 2006;44:1535-42.
6. Biggins S, Rodriguez HJ, Bachetti P, et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Hepatology 2005;41:32-9.
7. Londoño MC, Cardenas A, Guevara M, et al. MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation.
Gut 2007;56:1283-90.
8. Londono MC, Guevara M, Rimola A, et al. Hyponatremia impairs early posttransplantation outcome in patients with cirrhosis undergoing liver transplantation. Gastroenterology 2006;130:1135-43.
9. Dawwas MF, Lewsey ID, Neuberger I, et al. The impact of serum sodium concentration on mortality after liver transplantation: a cohort multicenter study. Liver Transpl 2007;13:1115-24.
10. Ishikawa S, Schrier RW. Pathogenesis of hyponatremia: the role of arginine vasopressin. In: Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease. Ginès P, Arroyo V, Rodes J, Schrier R. Eds 2nd edition Blackwell Publishing, Oxford 2005. pgs 305-314.
11. Thibonnier M, Conarty DM, Preston JA, et al. Molecular pharmacology of human vasopressin receptors. Adv Exp Med Biol. 1998;449:251-76.
12. Kwon TH, Hager H, Nejsum LN, et al. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. Semin Nephrol 2001;21:231-238.
13. Nielsen S, Frokiaer J, Marples D, et al. Aquaporins in the kidney: from molecules to medicine. Physiol Rev 2002;82:205-244.
14. Elhassan EA, Schrier RW. Hyponatremia: diagnosis, complications, and management including V2 receptor antagonists. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:161-8.
15. Guevara M, Baccaro ME, Torre A, et al. Hyponatremia is a risk factor of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a prospective study with time-dependent analysis. Am J Gastroenterol. 2009 ;104:1382-9.
16. Riggio O, Angeloni S, Salvatori FM, et al. Incidence, natural history, and risk factors of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt with polytetrafluoroethylene- covered stent grafts. Am J Gastroenterol. 2008;103:2738-46.
17. Guevara M, Baccarro ME, Rios J, et al. Risk factors for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and refractory ascites: relevance of serum sodium concentration. Liver Int. 2010;30:1137-42.
18. Haussinger D, Schliess F. Pathogenetic mechanisms of hepatic encephalopathy. Gut 2008;57:1156-65.
19. Córdoba J, García-Martinez R, Simón-Talero M. Hyponatremic and hepatic encephalopathies: similarities, differences and coexistence. Metab Brain Dis.2010;25:73-80.
20. Jalan R, Mookerjee R, Cheshire L, Williams R, et al. Albumin infusion for severe hyponatremia in patients with refractory ascites: A randomized clinical trail. J Hepatol 2007;46:232A.
21. McCormick PA, Mistry P, Kaye G, Burroughs AK, McIntyre N. Intravenous albumin infusion is an effective therapy for hyponatraemia in cirrhotic patients 'with ascites. Gut 1990; 31: 204-207.
22. Decaux G, Soupart A, Yassart G. Non-peptide arginine- vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 2008;371:1624-32.
23. Wong F, Blei AT, Blendis LM,Thuluvath PJ. A vasopressin receptor antagonist （VPA-985） improves serum sodium concentration in patients with hyponatremia: a multicenter, randomized, placebo- controlled trial. Hepatology 2003; 37:182-191.
24. Gerbes AL, Gulberg V, Ginés P et al.VPA Study Group.Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a vasopressin receptor antagonist: a randomized double blind multicenter trial. Gastroenterology 2003; 124:933-939.
25. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin Y2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006;355:2099-112.
26. Ginés P, Wong F, Watson H, et al. Effects of satavaptan, a selective vasopressin V2 receptor antagonist, on ascites and serum sodium in cirrhosis with hyponatremia: A randomized trial. Hepatology. 2008;48:204-213.
27. Cárdenas A, Ginés P, Marotta P, et al. The effects of a vasopressin V2 receptor antagonist in the management of patients with cirrhosis and hyponatremia. Safety and efficacy of oral tolvaptan in the SALT trials. Hepatology 2009; 50:343A.
28. O’Leary JG, Davis GL. Conivaptan increases serum sodium in hyponatremic patients with end-stage liver disease. Liver Transpl. 2009 -15:1325-9.
29. Wong F, Ginés P, Watson H, et al. Effects of a selective vasopressin Y2 receptor antagonist, satavaptan, on ascites recurrence after paracentesis in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2010;53:283-90.
30. Wong F, Watson H, Gerbes A, et al. Satavaptan for the management of ascites in cirrhosis. Efficacy and safety across the spectrum of ascites severity. Gut 2011 （in press）.
31. Berl T, Quittnat-Pelletier F, Verbalis JG, Schrier RW, Bichet DG, Ouyang J, et al. Oral tolvaptan is safe and effective in chronic hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2010;21:705-712.
吉大一院肝病科 周豪 译
