静脉曲张破裂再出血的预防
1 概述
过去20年静脉曲张破裂再出血率与死亡率都在增加。
严重出血、进展期肝脏疾病、门脉压力增高的患者在前6周出现在再出血与死亡的几率最高。
静脉曲张破裂再出血最容易发生在治疗静脉破裂出血后第5~10天。
预防曲张静脉破裂再出血的最有效的方法是应用β受体阻滞剂与曲张静脉套扎术联合治疗疗法。
药物治疗失败时最佳的治疗方案是行经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）。
缺乏评价门脉压力与再出血危险相关性的临床证据与治疗方案。
2前言
30年前单一因静脉破裂出血导致死亡的几率超过50%。现在因治疗水准提高，6周内引起静脉破裂出血导致死亡的几率降到20~30%。随着首次出血后生存率的提高，防止第二次、第三次出血的重要性逐渐提高。住院患者的静脉曲张破裂再出血在其他章节介绍。本章中主要讲解在前6周内可引起再出血，影响生存率的危险因素、药物治疗及静脉套扎术，并讨论压力测量的潜在作用和保守治疗失败的个体的进一步治疗方案。最后我将讨论未来需要进一步研究探讨的领域。
3 引起再出血危险因素
60-80%静脉曲张破裂出血患者未治疗后会出现再出血。表格1列出静脉曲张或肝硬化导致其他部位出血的患者初步控制病情后再出血的危险因素。大多数患者接受过硬化剂治疗和/或药物治疗。前10天内静脉破裂出血的危险度最高（一半左右患者在10日内出现再出血）。之后出现再出血的几率逐渐降低，到次月份，将近10%左右患者再次出现出血。再出血率在六周后呈现一个平台期。如表1所示，新疗法明显降低再出血的风险。内镜下曲张静脉栓塞治疗也是降低部分患者出血率的原因。30年前垂体后叶素单一治疗时32%患者出现再出血，大部分（75%）发生在前7天（表1）。尽管新疗法减低了再出血几率，但再出血模式未变，都是在早期表现高复发率。由此可发现如内镜下曲张静脉套扎术等治疗方案及治疗时间对再出血的危险因素影响不大。其他原因引起的出血模式与静脉曲张破裂出血模式是相似的，这反映治疗及其他一些因素如肝功等可影响再出血风险，不管出血的原因是什么。
早期（5天内）评价再出血的因素包括：急诊内镜下止血、出血的严重程度、肝脏的损伤程度、门脉高压、肝脏受损依据。这些因素可指导再出血的早期预防。前6周增加再出血危险的因素包括酒精性肝损伤、严重出血、门脉高压、腹水、胆红素>3.0mg/dl。评价再出血的最佳因素可能是肝静脉压力梯度(HVPG：Hepatic Venous Pressure Gradient)。当药物治疗后HVPG<12mmHg或降低20%时，可是再出血率从46-65%降至0-13%。以HVPG为20mmHg时预测再出血率的敏感度与特异度分别在62%和81%。评价再出血时门脉高压的有效率Child’s-Pugh评分持平。尽管这些报道在肯定HVPG对再出血的预测性，但目前多应用药物与内镜双重治疗方案（见下文），因此不能明确HVPG是否仍是有效。我们也缺乏上述的预测因子用于临床并影响治疗方案的例子，因此影响结果。
4 再出血后死亡风险
表2所示再出血后导致死亡危险因素。静脉曲张破裂出血与肝硬化后引起的出血相比预后差。Table 1罗列了静脉曲张破裂出血不良预后的高危险因素。静脉曲张破裂导致死亡的危险因素是其他原因导致出血的3倍。6周内再出血死亡的预测因素中包括酒精性肝病、胆红素水平、白蛋白、肝性脑病及凝血功能异常及需三枪两囊管治疗的出血。HVPG为19mmHg时预测存活率的的AUC(area under concentration-time curve)为0.94，而CPS的AUC仅为0.754。因此门脉高压程度也是预测存活率的一种指标。
5 预防静脉曲张破裂出血复发的药物治疗
与未进行治疗的患者相比，首次出血后治疗的患者可明显预防再次出血。内镜下治疗与药物治疗相比较，尽管内镜下治疗更减低再出血的风险，但一些副作用如内镜引起的溃疡在后期更常见。内镜下静脉套扎术与栓塞治疗相比，有明显的优势，不仅更能有效的预防再出血率，并能减少副作用的发生。内镜下静脉套扎术与栓塞术并用不能提高再出血的预防率。联合治疗（β受体阻滞剂+VBL/EST）可降低任何原因的再出血，再出血预防效率高于任何单一治疗方案。联合疗法也可以降低死亡率，但未能达到一个统计学有效差异（table 2）。目前标准治疗方案为非选择性β受体阻滞剂联合VBL(首选)/EST。药物治疗失败后选择TIPS或外科治疗。
6 压力测量应用
当门脉压升高（HVPG>12mmHg）是导致曲张静脉破裂出血。尽管并非所有门脉高压患者静脉破裂出血，但当降低门脉压时可明显降低曲张静脉破裂及再出血的发生。
高门脉压是提示早发在出血的预测指标，但其是否可以指导药物治疗并无定论。比如对于门脉压高的患者行β受体阻滞剂治疗，而对门脉压不高的患者应用VBL。一项成本效益分析表示在单一EBL治疗、单一药物治疗、根据门脉压调整用药方案相比较下可见门脉压调整下指导用药的效益是最好的。但上述分析并未对现下作为标准治疗的联合治疗方案进行比较。一个小规模调查中，对联合治疗方案（纳多洛尔+VBL）与门脉压指导用药方案做了比较。纳多洛尔+单硝酸异山梨酯连用后门脉压降低不明显的患者改用纳多洛尔+哌唑嗪后1/3患者门脉压降低。在联合治疗中对纳多洛尔反应的患者再出血率比（5%）为应答者（29%）低，但无显著差异。总的来说联合治疗方案的再出血率为21%。门脉压测量指导用药组的再出血率为27%（无统计学差异）。再次证实对联合治疗方案（任意两种方案）应答的患者的再出血率要低于不应答者。死亡率在两组中基本相同，VBL减低门脉压测定重要性的结果并不惊讶。然而在VBL治疗下的患者对β受体阻滞剂无应答时仍不能有效降低再出血率。因此尽管在联合治疗下的患者曾加其他有效药物（如卡维地尔），以降低静脉曲张破裂再出血。
7 药物失效的预测
尽管在联合治疗下，仍有25%的患者出现再出血，并导致15%的患者死亡。进行性肝脏疾病，高门脉压，严重首次出血，更容易引起再次出血。我们是否可以根据患者的再出血危险因素对患者分组管理并制定相应的治疗方案？目前对药物治疗失败的患者给与TIPS或外科分流治疗。这两种手段降低再出血率，发生门体分流性脑病，死亡率都基本相似。以上治疗方案与药物或内镜下治疗的医疗费用基本相同，此外，覆膜支架的使用可改善结局。
TIPS可导致PSE和死亡。随着肝脏疾病的发展，选择TIPS的危险性，再出血的危险率，死亡率无明显改变。因此在TIPS术后虽减少再出血率至10-15%，但要同时权衡死亡率相应的增加。对于有早期再出血危险因素的患者，行TIPS可减低有进行性肝病患者的再出血率。类似的，TIPS与栓塞术及内镜治疗相比较，其可减少再出血率，但增加PSE，死亡率相似，尽管出血而至的死亡率降低。目前还没有试验证实少数患者是否能通过这种特殊治疗方案收益，并且大多数患者很少使用覆膜支架进行治疗。
如果我们能够确定在2-3月时引起再出血的最大危险因素，可对TIPS与联合治疗方案进行比较，并选取更有效的方案。实验课将患者可根据是否有门脉高压和/肝脏疾病分为高危组与低危组。分组成功后可对标准联合方案与使用覆膜支架的TIPS的治疗效果进行比较。
在上述的研究为能完成之前，我们应用β受体阻滞剂加VBL治疗，并在此方案无效时应用TIPS进行治疗。
吉大一院肝病科 黄新星 译
吉大一院肝病科 黄新星 译
