主要内容
•直到现在，只有肝性脑病(HE)明显发病时才开始治疗。而主要问题是逆转肝性脑病的明显发作。
•几乎所有的患者在发生一次明显的肝性脑病后都应该接受长期预防治疗。
•肝性脑病患者何时可以停止预防治疗的研究是有限的。
•明显肝性脑病发作后肝功恢复表明预防治疗可能停止。
•产生了一个全新的范式：在肝性脑病隐匿期开始治疗。
介绍
这篇文章主要是讲门诊肝性脑病患者的处理。直到最近，肝性脑病通常明显发作时才开始治疗。逐渐的我们开始重视肝性脑病的早期检测以及早期进行肝性脑病的特殊治疗。然而，隐匿性肝性脑病的常规治疗却没有明确的建议。
对肝性脑病代表肝硬化患者在一定范围的神经功能缺损的认识，推动了肝性脑病早期治疗的理论。纵向研究表明：正常的脑功能会进展为神经功能某区域轻微减退。心理测试和其他脑功能检查的发展已经能够很好的帮助肝性脑病早期阶段（目前被称为隐匿性肝性脑病）的检测。进一步的证据表明持续的神经功能缺损预示着隐匿性肝性脑病会发展成明显的肝性脑病。已经有足够的论据表明应该在出现明显肝性脑病之前开始治疗，因为明显肝性脑病后的治疗会降低生活质量，驾驶能力，和工作能力。重要的是，明显肝性脑病的这些影响可以通过特殊治疗而改善。
现在门诊肝性脑病患者的治疗患者发生第一次明显的肝性脑病之后。治疗的主要目标就是逆转肝性脑病的发作。相关的标准化策略是识别1个或多个诱发因素，寻找肝性脑病伴随的疾病并开始经验治疗，概括如下。
明显肝性脑病急性发作的诱发因素：败血症、消化道出血、便秘、高蛋白饮食、脱水/低钾血症/碱中毒、中枢神经系统药物、乳果糖治疗的顺应性差、肝细胞癌的进展、寻找肝性脑病伴随的疾病、大脑内出血、中枢神经系统败血症、缺氧/高碳酸血症、低血糖症、尿毒症、中枢神经系统药物中毒、酸中毒/严重的电解质紊乱、癫痫发作后状态、震颤性谵妄/韦尼克脑病。
开始经验性治疗
首行治疗
乳果糖15-30ml每日2次口服（边增加剂量边观察至每天2-3次软便）
第二线治疗
利福昔明550mg每日2次口服（主要是预防肝性脑病复发）
其他的治疗
新霉素
甲硝唑
硝唑尼特
肝性脑病在这个阶段通常给予维持治疗，而很少有数据说明哪些患者维持治疗是可终止的。关于停止肝性脑病治疗的主要预定是存在的。尽管如此，两个主要的情况下，肝性脑病1次或多次发作后在某种情况下可能允许我们考虑停止治疗。1、肝性脑病发生后肝功能恢复（Child分级从C级改善至A级）2、成功的长期预防肝性脑病复发的诱因。在这些情况下，肝性脑病维持治疗有可能停止。
•慢加急性肝衰竭恢复
•慢性肝脏疾病失代偿期恢复
•静脉曲张出血控制
•主要感染消除
•长期电解质平衡
•伴随的肾衰竭恢复
•大的门体分流术完成
•肝移植后
观察以上所述的内容可看出对肝性脑病发作诱因的处理可以逆转初发及复发肝性脑病的发作（预防）。实际上我们总是试着通过综合肝性脑病维持治疗和控制诱发因素再现来处理复发型肝性脑病。而后者往往很难达到，所以要加强肝性脑病维持治疗。肝功能的恢复和成功消除了静脉曲张是考虑停止肝性脑病治疗最常见的情况。
明显肝性脑病后完全恢复至正常精神状态的报道很少见。有经验的神经病学家详细的检查了能走动的门诊患者后发现，尽管他们接受了肝性脑病的治疗，仍存在大量持续的神经学上的异常。定向障碍可能被纠正，但完全恢复很难。甚至最近巴贾杰等人的文章认为所有发生明显严重肝性脑病的患者都不再恢复认知能力。这表明之前存在隐匿性肝性脑病的患者会从明显肝性脑病恢复至隐匿性肝性脑病。明显肝性脑病是否能够逆转，纵向研究将解决这个问题。如果隐匿性肝性脑病强烈预示会发展成明显肝性脑病，我们会选择治疗所有的肝性脑病患者，除非明显肝性脑病患者能逆转达到正常的精神状态。明显肝性脑病后可能有少于30%的患者不出现隐匿性肝性脑病。
导致早期肝性脑病表达的情况
•大量自发门体分流
•外科手术或TIPS后产生的门体分流术
•糖尿病
•谷氨酰胺酶基因变异
•主要的脓毒性病灶
•小肠细菌过度生长
•肝硬化尿素循环障碍
上面所列的内容强调了肝性脑病很少被谈及的部分。对于肝功主要指标明显下降的患者，医生愿意去诊断肝性脑病。当肝功较好时发生肝性脑病，诊断往往被延迟。Child分级A级的患者发生明显的肝性脑病时应增加一些考虑。如Riggio和他的同事描述的大量自发门体分流可引起肝性脑病复发，甚至发生在肝脏合成功能很好的患者。这种现象也存在于糖尿病患者。经颈静脉肝内门体分流术可引起明显的肝性脑病，甚至发生于肝功能很好的患者（后面会讨论）。小肠细菌过度生长与隐匿性肝性脑病相关，是引起或促进代偿期肝硬化患者发生肝性脑病的主要脓毒病灶。最后肝性脑病的表达调节与遗传因素相关，如谷氨酰胺酶基因的高活性遗传特性。有时候肝功能好的患者发生明显肝性脑病因为存在尿素循环酶的缺陷。
TIPS后肝性脑病的处置
肝血窦的正常灌注来源于门静脉和肝动脉。这可以看成是一个高容量低灌注的过程，血液通过大量的毛细血管床滤过。一旦发生严重的纤维化这个过程就被重新分配，肝脏的灌注更加依赖于肝动脉的持续流入。门脉高压的结果引起许多侧枝静脉的开放。这样并不能减轻门脉高压，因为总的内脏血流量是增加的。而这些因素促进了食管静脉曲张和随后出血的形成，首次或随后的静脉曲张出血的预防要求降低门脉压或者曲张血管套扎治疗。
如果静脉曲张套扎治疗不能控制静脉曲张出血，就需要分流操作来减轻门脉压力。外科的门体循环减压操作能够控制静脉曲张出血。非外科操作例如经肝颈静脉门体分流术目前更常采用。与外科操作一样，TIPS的主要并发症之一就是发生明显的肝性脑病。隐匿支架的存在和TIPS支架逐渐狭窄的发生率很低是肝性脑病好的方面和坏的方面。
当门脉压主要通过TIPS来降低时，就会有发生明显肝性脑病的风险。这种情况并不是仅仅发生于首次放置支架的患者。的确，每次支架狭窄出现分流都会有发生明显肝性脑病的危险。相反隐蔽的支架并不要求经常改动，所以很少发生明显的肝性脑病。然而如果首次压力降低的过多不仅会出现明显的肝性脑病，而且会出现顽固性持续性肝性脑病。当需要行支架修改/复位术时需通过TIPS适当降低总血流量。
为什么TIPS后易发生明显的肝性脑病？正如上面提到的正常的肝灌流是由低压高容的血液通过大量肝血窦完成的。曾经使用氨假说解释这一现象，主要机制如下。1）肝窦血流减少。在肝脏插入一个低电阻的支架导致多数门脉血流通过支架而发生短路。这种现象很明显导致肝局部缺血损伤。通常顽固性肝性脑病的发生通过肝性脑病内科治疗是不能被控制的。唯一的办法就是减小支架的直径。已经有技术来完成这一目标。2）肠内谷氨酰胺酶的活性。当门脉压过度降低会导致氨解毒能力降低，是另一个导致过多的氨进入门脉系统的机制。抑制肠内谷氨酰胺酶的药物在未来可能用于预防TIPS后的肝性脑病。有趣的是这种酶活性的遗传特性调节未行分流术肝硬化患者肝性脑病的表达。这使谷氨酰胺酶活性高的患者门脉压降低程度不同/减轻的可能性增加。
TIPS后肝性脑病的所有原因
正如所有明显肝性脑病发作一样，TIPS后肝性脑病的发作可能由诱发因素所致。这些因素如果被发现应该仔细寻找及处理。一项主要的研究表明，明显肝性脑病的预防疗法是无效的。但是，一旦出现明显的肝性脑病就应该正规治疗。如果不能使患者恢复非肝性脑病状态，就应该减少支架的分流。我们需要一个减少的标准，来平衡TIPS最初指征（例如静脉曲张出血，腹水）再发的危险。Rossle和他的同事提倡门脉压力降低50%作为门脉减压的理想目标。这正与要求门脉压力下降至12mmHg以下的目标形成对比。然而，一旦发生顽固性肝性脑病（持续性肝性脑病），就需要调节支架来产生部分压力。
明显肝性脑病复发后的维持治疗
一旦肝硬化患者发生一次或多次明显的肝性脑病，尤其是那些需要住院治疗的患者，治疗目标就是预防远期发作。这种情况的处理标准是用乳果糖。毫无疑问乳果糖在这方面有一些功效，但是最近一项利福昔明的研究表明，有患者应用乳果糖不能充分的预防肝性脑病的再发。加用利福昔明550mg日2次口服使5896个患者明显肝性脑病的发生减少，住院率减少了50%。然而在这项研究中91%的患者应用乳果糖联合利福昔明。这有力的说明了乳果糖在某种程度上能减少肝性脑病的发生。当然单独应用乳果糖不能预防肝性脑病的复发，因这项研究要求患者2次或多次发生明显的肝性脑病，尽管这些患者91%都一直应用乳果糖。这突出了复发性肝性脑病治疗的重点。单独应用利福昔明能够充分预防明显肝性脑病的复发吗？设计一项随机对照试验比较乳果糖联合利福昔明和单用利福昔明，这样有些伦理问题，因为所有的患者重点都放在可能发生肝性脑病。像这样的一项研究复发性肝性脑病患者在一个能密切监测患者的研究单位，但是因为缺少这种类型的研究，这项工作是非常有挑战性的。
由于单用乳果糖的副作用，人们希望应用饮食疗法联合利福昔明，而逐渐停用乳果糖。需要更多的数据来证明应用利福昔明治疗的患者可停用乳果糖。重要的是如果患者停用乳果糖，他必须有利福昔明治疗。主要因为花费问题，不是所有的保险公司都同意提供长期利福昔明维持治疗。假设这个问题被解决，我们会看到更多的停用乳果糖或者联合利福昔明和乳果糖治疗的临床报告。利福昔明试验结束后，问题出现了。许多患者停用利福昔明后很快就发生肝性脑病。他们仍然应用乳果糖，但是他们起初纳入研究的时候只应用乳果糖治疗发生明显肝性脑病。
肝性脑病门诊患者治疗的最后说明乳果糖仍然是首发或复发性肝性脑病患者的一线用药。单独使用的成本而不是强有力的数据表明乳果糖控制明显肝性脑病发作是非常有效的。应该提出的是乳果糖的效能在轻微或者明显肝性脑病的患者中是相似的。但是乳果糖能控制明显肝性脑病的数据是却不足的。然而，如果应用乳果糖仍发生肝性脑病加用利福昔明似乎是合理的。利福昔明的费用是合理的，因为它能够减少患者因肝性脑病复发而住院的几率，尽管他们已经应用乳果糖了。利福昔明在这一方面的效能的相关数据仍然是不足的。
在未来十年隐匿性肝性脑病的治疗将是我们最大的挑战。这个挑战将要求易于用心理测试或者神经心理测试明确的诊断隐匿性肝性脑病。最后，需要数据来证明治疗隐匿性肝性脑病的优势。
吉大一院肝病科 丁胜楠 译
•直到现在，只有肝性脑病(HE)明显发病时才开始治疗。而主要问题是逆转肝性脑病的明显发作。
•几乎所有的患者在发生一次明显的肝性脑病后都应该接受长期预防治疗。
•肝性脑病患者何时可以停止预防治疗的研究是有限的。
•明显肝性脑病发作后肝功恢复表明预防治疗可能停止。
•产生了一个全新的范式：在肝性脑病隐匿期开始治疗。
介绍
这篇文章主要是讲门诊肝性脑病患者的处理。直到最近，肝性脑病通常明显发作时才开始治疗。逐渐的我们开始重视肝性脑病的早期检测以及早期进行肝性脑病的特殊治疗。然而，隐匿性肝性脑病的常规治疗却没有明确的建议。
对肝性脑病代表肝硬化患者在一定范围的神经功能缺损的认识，推动了肝性脑病早期治疗的理论。纵向研究表明：正常的脑功能会进展为神经功能某区域轻微减退。心理测试和其他脑功能检查的发展已经能够很好的帮助肝性脑病早期阶段（目前被称为隐匿性肝性脑病）的检测。进一步的证据表明持续的神经功能缺损预示着隐匿性肝性脑病会发展成明显的肝性脑病。已经有足够的论据表明应该在出现明显肝性脑病之前开始治疗，因为明显肝性脑病后的治疗会降低生活质量，驾驶能力，和工作能力。重要的是，明显肝性脑病的这些影响可以通过特殊治疗而改善。
现在门诊肝性脑病患者的治疗患者发生第一次明显的肝性脑病之后。治疗的主要目标就是逆转肝性脑病的发作。相关的标准化策略是识别1个或多个诱发因素，寻找肝性脑病伴随的疾病并开始经验治疗，概括如下。
明显肝性脑病急性发作的诱发因素：败血症、消化道出血、便秘、高蛋白饮食、脱水/低钾血症/碱中毒、中枢神经系统药物、乳果糖治疗的顺应性差、肝细胞癌的进展、寻找肝性脑病伴随的疾病、大脑内出血、中枢神经系统败血症、缺氧/高碳酸血症、低血糖症、尿毒症、中枢神经系统药物中毒、酸中毒/严重的电解质紊乱、癫痫发作后状态、震颤性谵妄/韦尼克脑病。
开始经验性治疗
首行治疗
乳果糖15-30ml每日2次口服（边增加剂量边观察至每天2-3次软便）
第二线治疗
利福昔明550mg每日2次口服（主要是预防肝性脑病复发）
其他的治疗
新霉素
甲硝唑
硝唑尼特
肝性脑病在这个阶段通常给予维持治疗，而很少有数据说明哪些患者维持治疗是可终止的。关于停止肝性脑病治疗的主要预定是存在的。尽管如此，两个主要的情况下，肝性脑病1次或多次发作后在某种情况下可能允许我们考虑停止治疗。1、肝性脑病发生后肝功能恢复（Child分级从C级改善至A级）2、成功的长期预防肝性脑病复发的诱因。在这些情况下，肝性脑病维持治疗有可能停止。
•慢加急性肝衰竭恢复
•慢性肝脏疾病失代偿期恢复
•静脉曲张出血控制
•主要感染消除
•长期电解质平衡
•伴随的肾衰竭恢复
•大的门体分流术完成
•肝移植后
观察以上所述的内容可看出对肝性脑病发作诱因的处理可以逆转初发及复发肝性脑病的发作（预防）。实际上我们总是试着通过综合肝性脑病维持治疗和控制诱发因素再现来处理复发型肝性脑病。而后者往往很难达到，所以要加强肝性脑病维持治疗。肝功能的恢复和成功消除了静脉曲张是考虑停止肝性脑病治疗最常见的情况。
明显肝性脑病后完全恢复至正常精神状态的报道很少见。有经验的神经病学家详细的检查了能走动的门诊患者后发现，尽管他们接受了肝性脑病的治疗，仍存在大量持续的神经学上的异常。定向障碍可能被纠正，但完全恢复很难。甚至最近巴贾杰等人的文章认为所有发生明显严重肝性脑病的患者都不再恢复认知能力。这表明之前存在隐匿性肝性脑病的患者会从明显肝性脑病恢复至隐匿性肝性脑病。明显肝性脑病是否能够逆转，纵向研究将解决这个问题。如果隐匿性肝性脑病强烈预示会发展成明显肝性脑病，我们会选择治疗所有的肝性脑病患者，除非明显肝性脑病患者能逆转达到正常的精神状态。明显肝性脑病后可能有少于30%的患者不出现隐匿性肝性脑病。
导致早期肝性脑病表达的情况
•大量自发门体分流
•外科手术或TIPS后产生的门体分流术
•糖尿病
•谷氨酰胺酶基因变异
•主要的脓毒性病灶
•小肠细菌过度生长
•肝硬化尿素循环障碍
上面所列的内容强调了肝性脑病很少被谈及的部分。对于肝功主要指标明显下降的患者，医生愿意去诊断肝性脑病。当肝功较好时发生肝性脑病，诊断往往被延迟。Child分级A级的患者发生明显的肝性脑病时应增加一些考虑。如Riggio和他的同事描述的大量自发门体分流可引起肝性脑病复发，甚至发生在肝脏合成功能很好的患者。这种现象也存在于糖尿病患者。经颈静脉肝内门体分流术可引起明显的肝性脑病，甚至发生于肝功能很好的患者（后面会讨论）。小肠细菌过度生长与隐匿性肝性脑病相关，是引起或促进代偿期肝硬化患者发生肝性脑病的主要脓毒病灶。最后肝性脑病的表达调节与遗传因素相关，如谷氨酰胺酶基因的高活性遗传特性。有时候肝功能好的患者发生明显肝性脑病因为存在尿素循环酶的缺陷。
TIPS后肝性脑病的处置
肝血窦的正常灌注来源于门静脉和肝动脉。这可以看成是一个高容量低灌注的过程，血液通过大量的毛细血管床滤过。一旦发生严重的纤维化这个过程就被重新分配，肝脏的灌注更加依赖于肝动脉的持续流入。门脉高压的结果引起许多侧枝静脉的开放。这样并不能减轻门脉高压，因为总的内脏血流量是增加的。而这些因素促进了食管静脉曲张和随后出血的形成，首次或随后的静脉曲张出血的预防要求降低门脉压或者曲张血管套扎治疗。
如果静脉曲张套扎治疗不能控制静脉曲张出血，就需要分流操作来减轻门脉压力。外科的门体循环减压操作能够控制静脉曲张出血。非外科操作例如经肝颈静脉门体分流术目前更常采用。与外科操作一样，TIPS的主要并发症之一就是发生明显的肝性脑病。隐匿支架的存在和TIPS支架逐渐狭窄的发生率很低是肝性脑病好的方面和坏的方面。
当门脉压主要通过TIPS来降低时，就会有发生明显肝性脑病的风险。这种情况并不是仅仅发生于首次放置支架的患者。的确，每次支架狭窄出现分流都会有发生明显肝性脑病的危险。相反隐蔽的支架并不要求经常改动，所以很少发生明显的肝性脑病。然而如果首次压力降低的过多不仅会出现明显的肝性脑病，而且会出现顽固性持续性肝性脑病。当需要行支架修改/复位术时需通过TIPS适当降低总血流量。
为什么TIPS后易发生明显的肝性脑病？正如上面提到的正常的肝灌流是由低压高容的血液通过大量肝血窦完成的。曾经使用氨假说解释这一现象，主要机制如下。1）肝窦血流减少。在肝脏插入一个低电阻的支架导致多数门脉血流通过支架而发生短路。这种现象很明显导致肝局部缺血损伤。通常顽固性肝性脑病的发生通过肝性脑病内科治疗是不能被控制的。唯一的办法就是减小支架的直径。已经有技术来完成这一目标。2）肠内谷氨酰胺酶的活性。当门脉压过度降低会导致氨解毒能力降低，是另一个导致过多的氨进入门脉系统的机制。抑制肠内谷氨酰胺酶的药物在未来可能用于预防TIPS后的肝性脑病。有趣的是这种酶活性的遗传特性调节未行分流术肝硬化患者肝性脑病的表达。这使谷氨酰胺酶活性高的患者门脉压降低程度不同/减轻的可能性增加。
TIPS后肝性脑病的所有原因
正如所有明显肝性脑病发作一样，TIPS后肝性脑病的发作可能由诱发因素所致。这些因素如果被发现应该仔细寻找及处理。一项主要的研究表明，明显肝性脑病的预防疗法是无效的。但是，一旦出现明显的肝性脑病就应该正规治疗。如果不能使患者恢复非肝性脑病状态，就应该减少支架的分流。我们需要一个减少的标准，来平衡TIPS最初指征（例如静脉曲张出血，腹水）再发的危险。Rossle和他的同事提倡门脉压力降低50%作为门脉减压的理想目标。这正与要求门脉压力下降至12mmHg以下的目标形成对比。然而，一旦发生顽固性肝性脑病（持续性肝性脑病），就需要调节支架来产生部分压力。
明显肝性脑病复发后的维持治疗
一旦肝硬化患者发生一次或多次明显的肝性脑病，尤其是那些需要住院治疗的患者，治疗目标就是预防远期发作。这种情况的处理标准是用乳果糖。毫无疑问乳果糖在这方面有一些功效，但是最近一项利福昔明的研究表明，有患者应用乳果糖不能充分的预防肝性脑病的再发。加用利福昔明550mg日2次口服使5896个患者明显肝性脑病的发生减少，住院率减少了50%。然而在这项研究中91%的患者应用乳果糖联合利福昔明。这有力的说明了乳果糖在某种程度上能减少肝性脑病的发生。当然单独应用乳果糖不能预防肝性脑病的复发，因这项研究要求患者2次或多次发生明显的肝性脑病，尽管这些患者91%都一直应用乳果糖。这突出了复发性肝性脑病治疗的重点。单独应用利福昔明能够充分预防明显肝性脑病的复发吗？设计一项随机对照试验比较乳果糖联合利福昔明和单用利福昔明，这样有些伦理问题，因为所有的患者重点都放在可能发生肝性脑病。像这样的一项研究复发性肝性脑病患者在一个能密切监测患者的研究单位，但是因为缺少这种类型的研究，这项工作是非常有挑战性的。
由于单用乳果糖的副作用，人们希望应用饮食疗法联合利福昔明，而逐渐停用乳果糖。需要更多的数据来证明应用利福昔明治疗的患者可停用乳果糖。重要的是如果患者停用乳果糖，他必须有利福昔明治疗。主要因为花费问题，不是所有的保险公司都同意提供长期利福昔明维持治疗。假设这个问题被解决，我们会看到更多的停用乳果糖或者联合利福昔明和乳果糖治疗的临床报告。利福昔明试验结束后，问题出现了。许多患者停用利福昔明后很快就发生肝性脑病。他们仍然应用乳果糖，但是他们起初纳入研究的时候只应用乳果糖治疗发生明显肝性脑病。
肝性脑病门诊患者治疗的最后说明乳果糖仍然是首发或复发性肝性脑病患者的一线用药。单独使用的成本而不是强有力的数据表明乳果糖控制明显肝性脑病发作是非常有效的。应该提出的是乳果糖的效能在轻微或者明显肝性脑病的患者中是相似的。但是乳果糖能控制明显肝性脑病的数据是却不足的。然而，如果应用乳果糖仍发生肝性脑病加用利福昔明似乎是合理的。利福昔明的费用是合理的，因为它能够减少患者因肝性脑病复发而住院的几率，尽管他们已经应用乳果糖了。利福昔明在这一方面的效能的相关数据仍然是不足的。
在未来十年隐匿性肝性脑病的治疗将是我们最大的挑战。这个挑战将要求易于用心理测试或者神经心理测试明确的诊断隐匿性肝性脑病。最后，需要数据来证明治疗隐匿性肝性脑病的优势。
吉大一院肝病科 丁胜楠 译
