肝硬化患者的败血症和多器官衰竭

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作者: 发布日期: 2013-05-24 阅读次数：

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主要观点：

1. 肝硬化患者是发生败血症（定义：疑诊或确诊感染合并系统性炎症反应综合征）、败血症导致的多器官衰竭、感染性休克以及死亡的高风险人群。

2. 自发性细菌性腹膜炎是败血症和多器官衰竭的最常见原因。

3. 对于这些人群，急需应用经验性、广谱、无肾毒性抗生素。经验性抗生素的选择取决于患者是否有感染产超光谱β内酰胺酶肠杆菌科的风险。

4. 并发自发性细菌性腹膜炎、无休克且应用抗生素治疗的这些患者，静脉输注白蛋白可降低肝肾综合征的发生，而且进一步提高生存率。

5. 两项随机临床实验初步结果表明，对慢加急性肝衰竭行体外肝脏支持系统，对于生存率提高并无益处。对于肝硬化合并严重败血症的患者，其肝外器官衰竭的治疗效果还未有随机临床实验证明。

6. 喹诺酮类药物可预防静脉曲张出血患者的细菌感染，喹诺酮药物、诺氟沙星的长期应用，可预防晚期肝硬化患者SBP的初次发作，诺氟沙星的长期应用对于继发SBP的预防有效。

摘要

生理学上，败血症是对于入侵病原体的一种促炎症和促凝反应。此炎症反应有三个阶段，发生终末器官衰竭以及死亡的风险随之逐步递增：败血症、重症败血症以及感染性休克。肝硬化患者有发展为败血症、败血症诱导的器官衰竭甚至死亡的风险。有证据表明，肝硬化中，败血症伴随显著的细胞因子反应失衡，其将正常的抗炎反应变为过度的、破坏性的炎症反应。此过度促炎症反应的分子机制尚不明确。肝硬化和重症败血症患者，促炎症因子的大量产生可能起到了恶化肝脏功能（慢加急性肝衰竭），促进器官/系统衰竭（例如休克、肾衰、急性肺损伤或急性呼吸窘迫症、凝血障碍或肝性脑病）的作用。另外，这些病人可能患有败血症诱导的肾上腺功能不全。急需采用经验性的、广谱的、无肾毒性抗生素治疗。抗生素的选择取决于患者是否有感染产超光谱β内酰胺酶肠杆菌科的风险。并发自发性细菌性腹膜炎、无休克且应用抗生素治疗的这些患者，静脉输注白蛋白可降低肝肾综合征的发生，而且进一步提高生存率。，两个关于对慢加急性肝衰竭行体外肝脏支持系统的随机临床实验已经完成，其初步结果表明其对于生存率提高并无益处。已有研究表明对合并重症败血症或感染性休克的无肝硬化患者进行治疗（重组人类活性C蛋白以及对呼吸衰竭的保护性通气策略）可改善其预后，但尚无随机试验特别评估该治疗对于合并重症败血症的肝硬化患者的作用。还需要评估其他一些治疗措施，包括早期应用抗生素，对“非SBP”感染者输注白蛋白，血管加压药物氢化可的松以及肾脏替代治疗。

生理学上，肝硬化患者中常见的细菌性败血症是一种对入侵病原体的促炎症和促凝反应。此炎症反应有三个阶段，发生终末器官衰竭以及死亡的风险随之逐步递增：败血症、重症败血症以及感染性休克。败血症是肝硬化患者院内死亡的一个主要原因，在败血症的早期阶段，促炎症因子的大量产生在促进肝脏功能恶化（称为慢加急性肝衰竭）以及促进肝外器官/系统衰竭中起到了决定性作用。

流行病学

肝硬化患者发生败血症、败血症诱导的器官衰竭以及败血症相关性死亡的风险增加。自发性细菌性腹膜炎是败血症的主要原因，随后为肺炎、菌血症、泌尿系感染和软组织感染。目前还没有大量研究败血症中革兰阴性菌、格兰阳性菌或两者合并的相对比例。卫生保健相关的或院内感染患者中多耐药细菌的发生率增加。有趣的是，保健相关或医院获得性感染的病人相较于社区获得性感染病人，其院内死亡率较高。肝硬化和感染性休克病人的院内死亡率比其他病人高，且超出70%。

最常见的多耐药病原体为产超光谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

败血症病人的管理

抗生素治疗

总则对于败血症患者，敏感抗生素的早期应用与高生存率相关。已经表明，每延迟一小时可降低生存率7.6%。足量的经验性抗菌治疗可改善患者预后，不正确的治疗可使死亡率加倍。因此，感染的早期诊断非常关键，应该与复苏同步进行。经验性抗生素应该根据病人病史，感染部位，当地的流行病学以及抗生素耐药性的流行性选择。如果确定了致病微生物（30-50%肝硬化和败血症患者细菌培养为阴性），抗生素应该根据药物敏感性结果调整。

SBP 治疗策略为紧急诊断性穿刺，同时立即应用足量经验性广谱、无肾毒性抗生素。腹水中中性粒细胞大于250/mm3提示无休克的SBP患者具有较好的生存率。AASLD和EASL指南推荐三代头孢菌素类（例如头孢噻肟）作为SBP的一线抗生素，因为大部分SBP致病菌为革兰阴性需氧兼性菌，例如大肠埃希菌。可供选择的药物包括羟氨苄青霉素/克拉维酸和喹诺酮类，比如环丙沙星或氧氟沙星。然而，值得注意的是，产超光谱β内酰胺酶大肠杆菌科菌株的出现，其作为院内感染和社区感染的主要致病菌，对三代头孢菌素具有耐药性，而且通常来说对羟氨苄青霉素/克拉维酸以及喹诺酮类也具有耐药性。因此，上述指南对于治疗由产超光谱β内酰胺酶菌株所致的SBP患者（在某些欧洲中心占30%）就不适合。可幸的是，这些菌株对亚胺培南敏感，而且通常，也对哌拉西林联合他唑巴坦敏感。一个主要的难题是去鉴别易感染产ESBL菌株的肝硬化患者以及哪些会受益于亚胺培南或哌拉西林联合他唑巴坦的经验性抗生素治疗。已经发现了此类感染的一些危险因素，包括卫生保健相关性感染、院内感染、近期β内酰胺类或喹诺酮类抗生素的应用以及产ESBL细菌的大肠移位。这个领域无疑需要更多的研究。

大约90%的SBP患者经抗生素治疗缓解，如果诊断时允许，SBP的治愈应该通过腹水中中性粒细胞数降至小于250/mm3以及腹水培养无菌来确定。治疗后48h行第二次腹腔穿刺术可帮助评估抗生素的疗效。临床症状和体征的恶化和/或无明显的缓解，或者腹水中性粒细胞数相比诊断时水平有所增加均表明抗生素治疗失败。

抗生素治疗失败往往归因于耐药细菌的存在以及继发性细菌性腹膜炎。一旦排除继发性细菌性腹膜炎，就应该根据体外分离微生物敏感性更换抗生素，或更换为可选择的经验性广谱抗生素。

UTI 对于大部分人群，喹诺酮类或复方新诺明是治疗简单泌尿系感染的一线药物。需要强调的是产ESBL菌株不仅对喹诺酮类耐药，而且对复方新诺明耐药。因此，这些抗生素不能应用于产ESBL细菌导致的泌尿系感染高流行的地区。

肺炎羟氨苄青霉素/克拉维酸、第三代头孢菌素联合大环内酯类、左氧氟沙星经验性应用于社区获得性肺炎患者。然而，此方案对于绿脓杆菌和MRSA无效，当怀疑感染此类微生物或治疗失败，可实行另一方案（即：针对绿脓杆菌，应用头孢他啶或哌拉西林-他唑巴坦联合环丙沙星，针对MRSA，联合万古霉素）。

软组织感染 最常见的病因为金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌，然而，革兰阴性杆菌（大部分为大肠杆菌）逐渐成为肝硬化患者皮肤和软组织感染的一个主要病因，往往与气体产生和致病结果相关。因此，应对肝硬化合并大疱性蜂窝组织炎患者快速应用针对革兰阴性杆菌有效的抗生素。经验性抗生素的选择取决于当地流行病学，并且应该考虑到产ESBL菌株的流行。

预防败血症诱导的器官衰竭

针对采用头孢噻肟治疗的无休克SBP患者进行的一项非盲随机临床实验表明，输注20%白蛋白溶液（在诊断SBP六小时内每千克体重输注1.5g，随后三天，每一千克体重1g）可预防肾衰竭并且使死亡率由29%降至10%。在低死亡风险的患者（血清胆红素<4 mg/dl 血肌酐 <1 mg/dl）中未观察到该效果。尚无资料研究输注白蛋白对于合并与SBP无关的细菌感染的肝硬化患者的作用。

器官衰竭的管理

循环衰竭 感染性休克患者在必要时接受液体复苏和血管加压药物治疗。尚需随机临床实验来评估血管加压药物对肝硬化合并感染性休克病人的疗效。

肾上腺衰竭 一项研究表现，对于肝硬化合并感染性休克患者，肾上腺功能不全十分常见（68%）。应用氢化可的松的病人相比于未应用氢化可的松的历史组病人有较好的预后。尚无在肝硬化和并感染性休克患者中关于氢化可的松的随机临床实验。

肝性脑病/肝衰竭 对于深度脑病的病人，一般的措施包括气管插管、放置鼻胃管。另外，尽量避免使用镇静剂。纠正诱发因素是最重要的措施。如果发生深度脑病，特殊的营养措施包括，禁食水24-48小时，静脉输注葡萄糖直到症状改善。如果患者在此阶段后不能进食，可使用肠内营养。蛋白摄入由小剂量开始，乳果糖是另一种特殊措施，万一发生深度脑病，可经灌肠剂或鼻胃管摄入。口服药物可由每小时定量摄入得到充分利用，直到其由粪便排出。乳果糖可由口服新霉素代替。最后，氟马西尼可用于怀疑摄入苯二氮卓类药物的病例。

三个大型随机对照试验已经用于评估体外肝脏支持系统对于炎症肝硬化患者的作用。第一个实验有完整资料，另外两个实验仅有初步结果。第一个实验纳入患者为肝性脑病Ⅲ-Ⅳ期患者，其中大部分为慢加急性肝衰竭，在本实验中，显示治疗肝性脑病，应用分子吸附循环系统（MARS）透析白蛋白比标准的药物疗法有效。第二个实验是比较Prometheus系统与规范药物治疗对慢加急性肝衰竭患者的作用。Prometheus是一个体外肝脏支持体统，其可以通过分次血液分离和吸附来去除蛋白结合的和水溶性的毒素。Prometheus治疗与规范药物治疗相比并没有提高生存率。但是，MELD评分大于30的患者和肾衰竭患者获得较好的生存率。第三个实验比较分子吸附循环系统与规范药物治疗对慢加急性肝衰竭患者的作用。分子吸附循环系统明显改善严重肝性脑病，但是并没有降低死亡率。Prometheus和MARS中透析量非常低。体外肝脏支持系统对于慢加急性肝衰竭，尤其是合并败血症患者的潜在作用有待于进一步研究。

急性肾衰竭 在无休克的情况下，无肾毒性药物使用，无肾脏器质性疾病，并且对血浆扩容无应答，这样的急性肾功能不全被称为1型肝肾综合征。对HRS推荐使用血管加压素类似物特利加压素联合静脉输注白蛋白，应答率为40%，万一无应答，则使用肾脏替代治疗，但是还没有明确定义具体方式（血液透析或血液虑过，常规的或加强的）。有趣的是，Prometheus实验表明其可提高慢加急性肝衰竭合并1型肝肾综合征亚组患者的生存率。

呼吸衰竭 已有研究表明，对于普通人群，对急性呼吸窘迫症使用通气策略以降低气压伤和容积伤，应该包含小潮气量通气和一定的吸气末稳定压力。关于机械通气对肝硬化合并急性呼吸窘迫症的作用尚无随机临床实验研究。

凝血障碍 重组人活性蛋白C的使用显著的减低了无肝硬化的重症败血症或感染性休克患者的28天死亡率。重组人活性蛋白C对于肝硬化合并败血症的作用无实验研究。

败血症的预防

感染常常是因为肠道革兰阴性菌移位造成，因此预防感染可基于使用氟喹诺酮类药物（例如：诺氟沙星）消除肠道污染。

急性静脉曲张破裂出血患者因此这个原因的细菌感染非常常见。一个关于静脉曲张出血患者的meta分析显示，预防性使用抗生素可降低严重感染（SBP和/或败血症）的发生，降低死亡率。经过20年，静脉曲张出血的死亡率已由43%降至15%，预防性抗生素的使用时提高生存率的独立因素。常用的有诺氟沙星口服（800mg/天共7天）。然而，一项随机临床实验表明，对于晚期肝硬化合并静脉曲张出血患者，静脉输注头孢曲松钠（1g/天共7天）比口服诺氟沙星更有效的预防严重感染的发生。

低蛋白腹水及无SBP前兆患者的初级预防 68名肝硬化、低腹水蛋白水平（小于1.5g/dL）的晚期肝衰竭患者纳入一项双盲、安慰剂对照试验。实验组组为诺氟沙星（400mg/

天共12个月）。主要疗效指标为3个月与1年的生存率。诺氟沙星显著提高了3个月的生存率（94%对比62% ，P=0.03），但是1年生存率的区别不大（60%对比48%，P=0.05）。诺氟沙星显著降低了1年发生SBP和HRS的概率。另一个研究中，纳入100名腹水总蛋白小于1.5g/dL的患者，随机分配行双盲、安慰剂对照实验。环丙沙星（500mg/天共12个月）与安慰剂对照。包括中度肝脏衰竭患者。主要评估指标为SBP的发生。环丙沙星组有2例（4%）发生SBP，安慰剂组有7例（14%）发生SBP，虽然此差距不大，但是，1年内保持无细菌感染率及1年生存率，环丙沙星组明显高于安慰剂组。