慢性HBV感染是一个全球性的公共卫生挑战，影响着全球超过2.5亿人。现有的抗病毒治疗（如NA）能有效控制病毒复制，但很少能实现功能性治愈，即清除HBV表面抗原（HBsAg）。目前需要新的治疗策略，特别是免疫调节方法，以提高慢性HBV感染的功能性治愈率。慢性HBV感染导致特异性T细胞耗竭，表现为细胞因子产生减少、抑制性受体水平升高和表观遗传改变。免疫检查点抑制剂（ICI）疗法在癌症治疗中取得了突破，但在慢性HBV感染中作为单药治疗的效果有限。有研究发现与T细胞耗竭相关的表观遗传印记可能会影响ICI疗法的效果，这些印记在慢性病毒感染中普遍存在。DNA甲基化是表观遗传学中的一个重要修饰，其抑制剂（如DAC）可能通过逆转T细胞耗竭相关的表观遗传印记来增强ICI疗法的效果。

2024年12月19日，德国汉诺威医学院胃肠病学、肝病学、传染病和内分泌学系Markus Cornberg团队在Hepatology上发表最新研究，该研究旨在探索DNA甲基化酶抑制剂DAC与ICI αPD-L1联合使用在改善慢性HBV感染患者HBV特异性T细胞反应中的潜力，并评估表观遗传修饰在其中的作用。本研究通过体外刺激慢性HBV患者的PBMCs，使用HBV核心特异性重叠肽池和HLA-A*02限制性肽段，结合DNA甲基化酶抑制剂地西他滨（DAC）和免疫检查点抑制剂αPD-L1，评估对HBV特异性T细胞反应的影响。研究发现DAC/αPD-L1联合治疗增强了HBV特异性CD4+和CD8+ T细胞反应，尤其在更耗竭的pol455特异性CD8+ T细胞中效果显著，且这种增强效果与HBcrAg水平无关。该研究提供了一种新的免疫治疗策略，可能通过重塑与耗竭相关的表观遗传标记来增强慢性HBV患者的特异性T细胞恢复，为实现慢性乙型肝炎的功能性治愈提供了新希望。 研究团队通过体外刺激 CHB 患者外周血单核细胞 (PBMCs) 10 天来研究 HBV 特异性 T 细胞反应。PBMCs 用 HBV 核心特异性重叠肽池和 HLA-A*02 限制肽、核心18和 pol 455刺激。通过流式细胞术评估 DAC/αPD-L1 组合的免疫调节作用，我们的分析包括临床特征、 PBMCs 的体外DNA 甲基化和 IFNγ 血浆水平。 结果显示DAC/αPD-L1 治疗增强了53 名患者中相当一部分患者的HBV 特异性 CD4 + T 细胞反应，尽管存在一些差异。这种影响与 HBcrAg 水平无关。体外DNA 甲基化显示DAC 反应者与无反应者中关键基因（如IFNG）的高甲基化，体外IFNγ 血浆水平的改变支持了这一结果。对 22 名 HLA-A*02 阳性患者的HBV 特异性 CD8 + T 细胞反应的进一步分析表明，核心18和 pol 455刺激之间存在不同的反应模式，pol 455特异性 CD8 + T细胞对DAC/αPD-L1 的敏感性增加，超过了 αPD-L1 单药治疗反应。

研究得出，DAC/αPD-L1 的组合在体外改善 HBV 特异性 T 细胞反应方面显示出良好的前景，凸显了重塑耗竭相关表观遗传特征以增强 HBV 特异性 T 细胞恢复的潜力，并提出了一种治疗 CHB 的新型免疫治疗途径。

摘译自Urbanek-Quaing M, Chou YH, Gupta MK, et al. Enhancing HBV-specific T cell responses through a combination of epigenetic modulation and immune checkpoint inhibition[J]. Hepatology, 2024. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001202. [Epub ahead of print]. 

（吉林大学第一医院肝胆胰内科 周洁  牛俊奇 报道）