本文系统揭示了肝硬化患者中由肠道微生物驱动的神经毒性新机制。研究团队通过分析4个独立队列的宏基因组数据，构建并评估“肠-脑功能模块”，发现苯丙氨酸脱羧酶（PDC）基因在肝硬化患者中显著富集，主要来源于 Ruminococcus gnavus。动物实验显示，PDC促使其代谢产物苯乙胺（PEA）在肝硬化小鼠脑内蓄积，伴随出现焦虑样行为、记忆障碍、震颤及皮层神经元损伤等肝性脑病（HE）典型表现。这一过程的关键在于肝硬化状态下肝脏与外周血中单胺氧化酶-B（MAO-B）活性下降，削弱了对PEA的代谢清除能力。
进一步研究表明，缺失PDC基因的 R. gnavus 失去了引发上述神经毒性和行为改变的能力，证实PDC活性是致病的必要条件。研究团队还筛选出PDC抑制剂(S)-α-氟甲基色氨酸（PDCI）及PEA单克隆抗体，两者均能显著降低脑PEA水平、改善行为学和病理学异常。直接给予PEA可在肝硬化小鼠中重现HE样表现，进一步确认PEA在疾病发生中的核心作用。 在人源菌群验证中，将HE患者粪菌移植至无菌肝硬化小鼠，导致脑内PEA升高、认知功能下降和皮层特异性神经元丢失；PDCI或PEA抗体干预可显著逆转这些损伤。转录组分析揭示了受累皮层中神经元标志物下调及炎症通路上调。临床数据亦显示，HE患者中 R. gnavus 丰度和PDC基因水平显著升高，血清PEA水平与HE风险高度相关。在接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的队列中，高基线PEA水平患者术后3个月内发生HE的风险增加7倍。
总体而言，该研究构建了一个新的“肠-肝硬化-脑”致病模型：当肝功能代偿良好时，肠源PEA可被MAO-B有效清除；而在肝功能失代偿时，肠道PDC产PEA水平升高且代谢清除能力下降，导致PEA在脑内异常积累并引发HE。这一机制不仅拓展了对HE病理生理的理解，也提供了可用于风险预测的血清标志物（PEA）和治疗靶点（PDC），为高危患者的精准预防与干预提供了新策略。
摘译自HE X, HU M, XU Y, et al. The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis[J]. Nat Med, 2025, 31(2): 627-638. DOI: 10.1038/s41591-024-03405-9.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 李凡 高沿航 报道）
