非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种由于肝脏脂质代谢失衡引起的代谢综合征。NAFLD的发病机制复杂，涉及多种因素，包括脂质代谢紊乱、炎症反应以及胰岛素抵抗等。近年来，研究发现干扰素调节因子（IRFs）家族在代谢调控中可能发挥重要作用。然而，IRF8在肝脏脂质代谢中的具体作用尚不清楚。
上海交通大学的Cheng Hu/Yeping Huang教授团队联合首都医科大学的Liang Wang教授团队在发表了题为“IRF8 aggravates nonalcoholic fatty liver disease via BMAL1/PPARγ axis”的研究论文。该研究通过体内外实验揭示了IRF8在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制，发现IRF8通过BMAL1/PPARγ轴促进肝脏脂质积累，为NAFLD的治疗提供了新的潜在靶点。 01 IRF8过表达促进肝脏脂质积累 研究团队通过分析多种NAFLD小鼠模型（包括高脂饮食诱导的肥胖小鼠、db/db小鼠和ob/ob小鼠）以及人类NAFLD患者的肝脏组织，发现IRF8的表达显著上调。与对照组相比，IRF8过表达小鼠在普通饮食和高脂饮食条件下均表现出肝脏脂质积累增加，表现为肝脏重量增加、肝细胞内甘油三酯（TG）含量上升以及血浆TG水平升高。IRF8过表达还导致葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性受损（图1）。此外，IRF8的敲低减少了高脂饮食诱导的肝脏脂质积累，并缓解了相关的代谢紊乱。 02 IRF8转录激活BMAL1表达 通过对IRF8过表达和沉默的肝细胞进行RNA测序分析，研究团队发现IRF8能够显著影响脂肪酸代谢相关基因的表达，并且与昼夜节律通路密切相关。进一步实验表明，IRF8能够转录激活BMAL1的表达，且这种激活作用依赖于IRF8与BMAL1启动子区域的结合（图2）。 03 IRF8通过BMAL1/PPARγ轴调节肝脏脂质代谢 研究团队进一步发现，BMAL1能够正向调节PPARγ的表达，而PPARγ是脂质代谢的关键调节因子。实验结果表明，IRF8过表达能够通过BMAL1上调PPARγ及其下游脂质代谢基因的表达，而IRF8沉默则具有相反的效果。 04 PPARγ拮抗剂GW9662消除IRF8对脂质积累的促进作用
为了验证IRF8是否通过PPARγ发挥作用，研究团队在IRF8过表达的肝细胞中应用PPARγ拮抗剂GW9662，发现GW9662能够显著抑制IRF8诱导的脂质积累和PPARγ表达 总之，这项研究揭示了IRF8在调节肝脏脂质稳态和NAFLD模型中脂肪肝机制方面的一个未知且关键的作用。重要的是，靶向新发现的IRF8-BMAL1-PPARγ轴可能为治疗NAFLD及相关代谢紊乱提供有希望的治疗策略。
摘译自LI X, ZHANG H, YU F, et al. IRF8 aggravates nonalcoholic fatty liver disease via BMAL1/PPARγ axis[J]. Genes Dis, 2024, 12(3): 101333. DOI: 10.1016/j.gendis.2024.101333.
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