聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-α）联合利巴韦林是治疗慢性丙型肝炎的标准治疗方案，目前已在临床上广为使用，并取得了良好的疗效。在慢性丙型肝炎的治疗中，为达到治愈的效果，必须要求患者足剂量、全疗程、规律用药，对于基因1 型的患者，更要求在血清HCV RNA 转阴后再治疗44 周。然而，在许多患者当中存在诸多药物的不良反应，使患者难以坚持至疗程结束，严重影响着患者治疗的依从性。因此，克服PEG-IFN-α 在治疗过程中的不良反应是丙型肝炎治疗成功的关键。

不良反应的概念——首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授

    不良反应即副作用，指应用治疗量的药物后所出现的治疗目的以外的药理作用，通常属于临床治疗目的以外、且可引起一定的不适或痛苦的不良预后。然而，副作用是和作用相伴随的，没有副作用就没有作用，只是每个人的程度不同而已。据有关统计，引起副作用的患者其治疗效果通常好于未发生副作用的患者。因此，要求完全去除副作用是不可能的。在临床上，当患者出现副作用时，我们应客观评估副作用对患者健康的影响。如果药物的不良反应在安全范围之内，则不需要处理；如果不安全，则需要及时处理。对于PEG- IFN-α 的减量，我们需要慎重全面的考量，注意减量的时机和计量，如果减量的时机和计量不恰当，则可能影响抗病毒治疗的疗效。

不良反应与抗病毒治疗的关系——河南省人民医院 尚佳教授    

    PEG-IFN-α 在治疗丙型肝炎患者后可能出现不同程度的不良反应，十年的临床应用经验告诉我们对患者一定要做到：①充分的沟通，向患者介绍按规则用药对于疾病治愈的必要性，把治疗过程中可能出现的副作用给患者交代清楚；②对患者进行密切随访和监测；③务必让患者坚持治疗，国际上有研究发现，PEG-IFN-α 加利巴韦林联合治疗初治患者务必超过整个疗程的80%，联合用药疗程务必达到规范疗程的80%以上，两种药的剂量也应达到足剂量的80%以上，此即所谓的“888 原则”，达到以上条件的患者治愈率达到86% 以上，且复发率最低。

不良反应处理的紧迫性——中国医科大学附属盛京医院 窦晓光教授

     目前临床医生对丙型肝炎治疗的必要性、重要性、治疗时机及方案已有了充分认识，特别是在我国指南颁布、宣讲后，临床医生的诊疗水平得到很大提高。目前在临床上，我们面对的主要问题是提高治疗过程中处理不良反应的能力。由于丙型肝炎治疗疗程比较长，如不及时处理，患者的治疗积极性和依从性可能受到极大影响。因此，患者在治疗过程中发生不良反应，无论是否与药物有关，我们都应积极处理。

不良反应的处理准则——北京解放军302 医院 张鸿飞教授

首先，我们应把不良反应的程度分成轻度、中度和重度区别对待，轻度的不良反应可以观察；中度则要调整剂量，并进行病因诊断；重度则应立即停药，查明原因，处理并发症。其次，根据不良反应的类型、发生时间去判断不良反应到底是药物本身的、患者自身的还是外界的原因。第三，丙型肝炎是一种慢性疾病，是病毒介导的肝组织免疫损伤，同时患者可能伴有其他疾病，如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、皮肤疾病、血液系统疾病、精神抑郁等，应尽量在治愈或控制好原有疾病的基础上，进行丙型肝炎的治疗。

常见的不良反应及其处理

流感样症候群

　　流感样症候群是PEG-IFN-α 治疗中最常见的不良反应，通常在PEG-IFN-α 首次注射2 h 后出现不同程度的发热、寒战、头痛、关节及肌肉酸痛等症状。大部分患者不需要特殊处理，症状可自行缓解。部分发热、头痛者可使用物理降温、多饮水等方式对症处理。体温明显升高时，可使用对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药。考虑到对乙酰氨基酚在慢性肝炎患者药代动力学的改变，建议其使用量不超过2 g/24 h，对于已明确存在肝硬化的患者应避免使用非甾体类抗炎药。高热一般出现在PEG-IFN-α 注射3~4 h 后。在实际工作中，我们会让患者在PEG-IFN-α 注射2 h后服用布洛芬制剂，从而达到预防或降低高热，而一旦出现高热，我们也会让患者口服这种药物。高热持续时间很短，一般24 h，最长48 h，且与年龄无关。因此，这种情况不需要过度担心。因流感样症状多出现在PEG-IFN-α 注射后48 h内，建议周末前一天傍晚注射，以保证有充足的适应、休息时间。患者通常无需特殊饮食，仅需保证合理的碳水化合物及充足的睡眠时间。另外，鉴于流感样症候群中严重者可能出现的头晕、嗜睡、严重疲劳等不适，患者治疗期间应注意避免从事驾驶交通工具及高空作业等工作。（窦晓光教授）

外周血细胞变化

　　PEG-IFN-α 临床治疗中可能导致外周血液系统改变，主要是中性粒白细胞、血小板的下降。这种情况一般发生在脾大、脾功能亢进、肝硬化、年龄偏大的患者。它常发生在治疗初期，在病毒转阴后2~3 个月会消失。

　　目前，这种外周血液系统变化的机制尚不清楚，但大量的研究证实这与所谓的骨髓抑制并没有关系。我们对这些患者进行骨髓穿刺发现，90% 以上为骨髓增生活跃而并没有抑制，所以这就说明它仅是外周血的分布异常。这种情况下，患者的有效造血细胞足以维持正常功能，临床上很少继发中度以上的感染。

　　90% 以上的大部分患者可能出现不同程度的中性粒细胞降低。一般情况下，中性粒白细胞绝对计数下降至1000~1500 cells/mL 属于患者可耐受的范围，可不予与处理；当绝对计数在750~1000 cells/mL 时，为一般性下降，可做一些相应的处理，例如给予基础的升白口服药，并且观察的频率改为两周一次，直到抗病毒治疗结束后两周再停止使用升白药；而当绝对计数在500~750 cells/mL 时，为中等程度的下降，应根据患者情况下调PEG-IFN-α 的剂量（下调25%~30%），务必使患者的中性粒白细胞维持在1000 cells/mL 以上；如果患者中性粒白细胞突然出现500 cells/mL 以下，则为严重的下降，应立即停药并寻找原因，直到原因解除、中性粒白细胞维持在1000cells/mL 以上时，可再重新按半量开始用药。

　　仅有5%~15% 的小部分患者可能发生血小板降低。产生血小板降低的原因包括PEG-IFN-α 药物本身、病毒引起的肝外表现、曾经用过的一些药物发作、以及其他因素，包括感冒、毒物接触等原因引起。轻度的血小板降低可以等待观察，中度时须立即做相关检查以排除病因，必要时需血液科医生会诊，并给予相关治疗，在患者不出血，且血小板维持在正常的范围时，就可以开始治疗，甚至不需要减量。但临床应当注意的是，PEG-IFN-α 治疗引起的血小板计数下降速度不会太快，如果在治疗中的1 周内出现血小板计数的急剧下降，则应及时停药，并考虑有与病毒感染有关的再障等血液系统疾病。（张鸿飞教授）

甲状腺功能异常

　　PEG-IFN-α治疗过程中出现的甲状腺功能异常，也是比较常见的不良反应，称为IFN-α 诱发的甲状腺炎（interferon induced thyroiditis，IIT）。接受治疗的丙型肝炎患者，5%~10% 出现临床甲状腺炎，20%~40% 发生亚临床甲状腺炎。IIT 从临床上可分为甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，患者多半有甲状腺功能及甲状腺自身抗体（TAb）异常，这是由于HCV 与甲状腺自身抗原具有区域性氨基酸同源性所导致，可以通过分子模拟机制激发自身免疫反应。

　　目前在临床上，原发甲状腺疾病发病率较高。我们在PEG-IFN-α 治疗前对丙型肝炎患者进行甲状腺超声检查，发现超过40% 患者存在甲状腺结节，进行的甲状腺功能检测结果表明，超过一半的患者存在甲状腺自身抗体水平升高。因此，我们在进行PEG-IFN-α 抗病毒治疗之前，需要对患者进行甲状腺功能的常规筛查，如果患者本身存在甲状腺功能异常，则需要积极处理。

　　一般情况下，在治疗过程中需要每两个月监测甲状腺功能。对于治疗早期出现的一过性甲状腺功能亢进，可给予一些作用缓慢的甲亢治疗药物，如他巴唑，因为很多患者可能是甲状腺炎，其甲亢是一过性的，可能会很快表现为甲减；而对于出现甲状腺功能减低的患者，我们会给予优甲乐治疗。很多情况下，当完成PEG-IFN-α 治疗后，甲状腺功能会恢复正常。在此基础上仍出现甲状腺功能异常、且伴有相关症状，如心率增快、消瘦的患者，则需要停用PEG-IFN-α，积极治疗原发病。（窦晓光教授）

精神异常

　　除了以上常见不良反应，还存在一些罕见不良反应，例如有些患者应用PEG-IFN-α 治疗14~24 周后，会出现不同程度的精神方面的改变，比如失眠、焦虑、发脾气、易怒、乏力等抑郁障碍的表现，严重者可表现为抑郁、妄想、自杀心态、自杀心理和重症焦虑。引起上述精神异常改变的因素涉及患者的遗传因素、治疗前的神经精神状态、慢性丙型肝炎本身，以及PEG-IFN-α 的剂量、疗程、给药途径等。精神异常的机制可能与患者过度的身心疲乏和长期的疾病进展有关，也与HCV 诱导的IL-1β 和TNFα 表达相关，而PEG-IFN-α 治疗可能通过改变中枢肾上腺素、血清素、阿片样物质和神经内分泌系统的分泌和功能，诱导患者发生和加重抑郁。

　　精神异常的防治包括治疗前对患者精神状况的评估，治疗过程中定期检测患者精神心理状况，以便及时发现进行防治，对治疗前已有抑郁症和先兆症状的患者，更应给予关注，在治疗前医生需要和患者充分沟通。

　　根据评估出现抑郁风险程度的高低确定防治方案。评估内容包括：运用抑郁症和焦虑症量表对患者的精神状态进行评估，治疗前的社会心理状况，如亚临床型轻度狂躁综合征、亚临床型抑郁焦虑、情感脆弱、负性认知、社会支持不良，以及与抑郁障碍相关的自主神经系统症状等。有条件的还可以检测5-HT1A 受体等位基因，sIL-2r、IL-6、IL-10 基线水平，首次注射PEG-IFN-α 后的血清ACTH 和皮质醇水平等，以评估精神障碍发生的风险。

　　一般而言，如果患者仅出现休息不好、容易怒、容易急躁、坐卧不安等情况，可以尽早给患者用一些抗焦虑、抗抑郁的药物（比如黛力新，如休息不好晚上加用舒乐安定、阿普唑伦），患者很快就会恢复，而且依从性好，可在抗抑郁药治疗的情况下继续给予PEG-IFN-α 治疗。但是，如果患者出现情绪焦躁、厌食、容易情绪失控、甚至觉得生活没意义，则需要暂停PEG-IFN-α，同时请精神科医生会诊，临床上可以用黛力新加氟西汀、万法拉新等治疗3~4 个月，疗效比较显著。当患者的神经精神症状消失后，可以继续PEG-IFN-α 的治疗。（尚佳教授）

糖代谢异常

　　糖代谢异常多半是伴有糖尿病或是血糖升高的患者，尤其是有家族史的患者，如Ⅰ 型糖尿病、Ⅱ 型糖尿病（成人期或者中老年）、先天糖尿病（儿童）等。糖尿病血糖增高不是PEG-IFN-α 治疗的禁忌证，只要合理使用降糖药，将糖化血红蛋白、血糖控制在正常的范围内并保持稳定，就可以进行PEG-IFN-α 治疗。在治疗过程中，我们要随时监测患者的血糖水平，必要时调整降糖药。此外，在PEG-IFN-α 治疗期间，有高血压和糖尿病的患者应当定期进行眼科检查，此类患者发生视网膜病变的危险性可能增加。当患者出现视力下降和视物模糊应当及时检查，并停止PEG-IFN-α治疗。（谢尧教授）

皮疹

　　慢性丙型肝炎患者在应用PEG-IFN-α 治疗时，部分可出现皮疹，考虑与过敏有关，可出现全身或局部皮疹。如不严重，可给予扑尔敏、复方甘草酸苷片、氯雷他定片、维生素C 口服，或葡萄糖酸钙静脉注射，或局部用炉甘石洗剂涂抹，不需停用PEG-IFN-α，但应密切观察皮疹的变化。如全身皮疹较严重，则需立即停药，必要时请皮肤科医生会诊处理。（谢尧教授）

　　总之，临床丙型肝炎患者在应用PEG-IFN-α 治疗时出现不良反应后，应该视其症状及其严重程度进行综合管理，尽量在维持PEG-IFN-α 标准治疗水平及疗程的同时，预防和控制不良反应的发生，仅在出现严重的不良反应时，当及时停止PEG-IFN-α 治疗。需要再次强调的是，PEG-IFN-α 治疗丙型肝炎不良反应的有效处理，不仅可以提高患者的依从性，而且对保持有效的抗病毒治疗、实现丙型肝炎的治愈起着非常重要的作用。