近20年来，慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进步，干扰素和核苷（酸）类似物（NA）成为两类主要的抗HBV 药物。研究已经明确显示，NA 具有强的抗病毒作用，但是需要长期服用，难以停药，且有耐药风险；干扰素则因同时具有抗病毒和免疫调节作用，可以实现治疗后的持久免疫应答，而实现持久免疫控制对慢性乙型肝炎患者来说意味着可免于可能的终生治疗并预示良好的预后。 

EXCEL 研究：符合临床实践和患者需求 

　　为了让更多患者获得停药后的持久应答，研究者们希望找到进一步提高持久应答率的策略。大量研究首先确定了影响PEG-IFN-α 治疗应答的基线因素，包括宿主因素（年龄、ALT 水平）和病毒因素（HBV DNA水平、HBsAg 水平、HBV 基因型），这为治疗前把握最佳的治疗时机提供了有利依据。随后，越来越多的研究发现治疗中的HBV DNA、HBsAg 和HBeAg水平及变化也可以预测治疗后持续应答率。由此，临床医生开始探索应用上述治疗中应答指标来指导治疗，并逐渐形成了应答指导治疗（response guided therapy，RGT）策略。 

　　依据RGT策略，已有研究者对根据治疗应答情况选择不同治疗方案（标准治疗、延长干扰素治疗、联合NA 治疗等）进行了探索性研究，其有效性已得到了初步验证。随着研究的深入，HBsAg 和HBV DNA联合应用的意义获得共识。但是，这两个指标观察的时间点和阈值还未统一，而优化治疗方案应用的有效性和安全性也未获得前瞻性研究验证。 

　　为了解决这一难题，并真正能指导临床实践以提高持久应答率，从2009年起，由南方医科大学附属南方医院侯金林教授牵头，全国多家医院参加了国家“十一五”重大专项——PEG-IFN-α2a（PEGASYS®，派罗欣®）应答指导优化治疗研究（EXCEL 研究），这是国际上首个前瞻性的RGT研究。目前，中期研究已经结束，结果在EASL 2013上公布。 

EXCEL 研究：研究设计与中期结果 

　　研究目的：在HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，甄别需要优化治疗的患者，并验证根据应答选择延长疗程或联合NA治疗的疗效和安全性。研究设计：264例初治的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者接受PEG-IFN-α2a 治疗24 周。24 周时获得快速应答（定义为HBsAg<1500 IU/mL 和HBV DNA<105copies/mL）的患者全部进入A 组，继续PEG-IFN-α2a治疗至48周；未获得快速应答的患者随机按照1:1:1的比例进入B、C和D组，B组为继续PEG-IFN-α2a治疗至48周，C组为PEG-IFN-α2a 治疗至96 周，D组为PEG-IFN-α2a 治疗至96 周并在29～66 周加用阿德福韦酯（ADV）。4 组患者均随访24 周。（见图1） 

　　中期结果：A 组和B 组已经完成48 周治疗和24 周随访。治疗结束时，A 组的HBeAg 血清学转换率高于其他三组（33.3% vs. 13.4% vs. 14.9% vs.9.4%）。随访结束时，A 组的HBeAg 血清学转换率高于B 组，48.5% vs. 31.3%，P=0.0435（见图2）；同时，A 组的HBsAg 和HBV DNA 下降水平也均高于B 组。C 组和D 组还未完成治疗，但是治疗至48周时，D 组患者HBV DNA<2000 IU/mL 的比例高于B 组和C 组，57.8% vs. 25.4% vs. 31.3%。治疗中，患者耐受性好，仅3 例患者因不良事件停止治疗。 

结果分析：24 周快速应答患者（A 组）的治疗和随访结束后的HBeAg 血清学转换率显著高于未获得快速应答的患者（B 组、C 组和D 组），因此快速应答可以用于选择需要优化治疗的患者。而随访结束后，不论是A 组还是B 组均获得了较治疗结束时更高的HBeAg 血清学转换率，特别是获得快速应答的A 组患者，HBeAg 血清学转换率达到了48.5%，此结果高于既往PEG-IFN-α2a 的Ⅲ 期临床试验（32%）和 NEPTUNE 研究（36.2%）的结果；快速应答组，48 周治疗结束时22 例患者获得HBeAg 血清学转换，其中21 例（95%）在随访结束后仍维持HBeAg 血清学转换（见图2），因此证实了根据快速应答选择标准治疗疗程患者可以获得更高的持久应答率。优化治疗的患者（C 组和D 组）的最终HBeAg 血清学转换率是否优于未优化患者（B 组）还需最终的研究结果。 

侯金林教授EASL 2013 现场答疑解惑 

　　Q1：本研究的目的之一是确认PEG-IFN-α2a 治疗需要优化的患者，这是优化治疗实施的首要条件，您认为该研究是否达到这一目的？ 

　　A1：选择好的时间点和指标作出准确的治疗应答判断对于后续治疗应答非常重要。EXCEL 研究的中期结果分析证实了研究设计中采用24 周作为判断治疗应答情况的时间点的正确性和重要性，同时证明我们研究设计中选择的判断应答情况的指标（HBV DNA 和HBsAg）非常好。PEG-IFN-α2a 治疗24 周，HBV DNA<105 copies/mL 和HBsAg<1500 IU/mL 的患者定义为快速应答组，其他患者为非快速应答组。非快速应答组患者均为需要优化治疗的对象。 

　　Q2：在延长疗程阶段加用ADV，为何仅在一个阶段中加用，而不是在整个延长治疗的疗程中加用ADV ？ 

　　A2：这一点非常重要，因为在治疗24 周没有达到快速应答的患者，一组单用PEG-IFN-α2a 延长治疗，另外一组加用ADV 治疗。这种联合是一个时间段而非全程，这样可以发挥两类药物的优点，ADV 可以进一步将病毒水平抑制的更低，同时也可增强PEG-IFN-α2a 的免疫调节作用，以最大程度提高疗效。而且我们治疗的目的是达到有限疗程，所以提早停用ADV 而维持一段时间干扰素治疗，这样可同时达到有限疗程和提高疗效的目的。如果全程使用ADV，就很难停药。 

　　Q3：EXCEL 研究中期结果的HBeAg 血清学转换率高于既往的PEG-IFN-α2aⅢ 期研究以及NEPTUNE研究的结果，原因是什么？ 

　　A3：我们这项RGT 研究的中期结果来看，总的应答率比较理想，特别是在快速应答治疗组，治疗1 年随访半年，HBeAg 血清学转换率达到了48.5%，这是一个很高的数字，这些患者中有6% 出现了HBsAg 的清除，达到了更高的理想治疗终点。这个数据高于既往PEG-IFN-α2aⅢ 期研究以及NEPTUNE 研究的结果。其中的原因是EXCEL 研究为优化治疗研究，在24 周根据快速应答决策继续PEG-IFN-α2a 单药治疗48 周的患者，所以是对治疗患者进行了优化选择，因此所获得的BeAg 血清学转换率高于一般人群。这就再次验证了快速应答确实是预测高持续病毒学应答的极佳指标，可以作为个体化治疗中疗程选择和是否加药的标准。