厉有名教授
近年来，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病率快速增长，已成为临床最常见的慢性肝病之一。NAFLD本身可向肝硬化、甚至是肝癌等终末期肝病进展，NAFLD还可加剧机体糖脂代谢紊乱，促进糖尿病、冠心病等代谢性疾病的发生和发展，导致严重的临床后果。加强NAFLD早期预警研究，明确疾病患病危险因素并探寻早期诊断方法，对于提高NAFLD防治水平有着重要的意义。以下结合笔者所在课题组前期工作，就近年来NAFLD早期预警研究进展作一溉述。
一、NAFLD患病危险因素研究
1．肥胖：肥胖是NAFLD最主要的危险因素，NAFLD患病率随着肥胖程度增加而显著升高。近年来，越来越多的研究结果表明，非肥胖人群也具有较高的NAFLD患病率。中国台湾地区和韩国的非肥胖成年人NAFLD患病率分别为11.5%和23.4%。一项来自印度的研究报道，75%的NAFLD患者体质量指数小于25 kg/m2，54%的NAFLD患者不存在超重及腹型肥胖。笔者所在课题组对6905例非肥胖成年人的横断面调查发现，该人群NAFLD基线患病率为7.3%；对基线不患NAFLD的人群进行5年的随访研究，结果显示8.9%的调查对象在随访过程中被检出NAFLD圈。以上研究结果提示非肥胖人群NAFLD不容忽视，同时也提示肥胖并不是NAFLD的惟一危险因素。
2．高尿酸血症：高尿酸血症与NAFLD的关系近年来逐渐受到关注。笔者所在课题组开展系列研究发现，高尿酸血症与NAFLD密切相关。我们首先通过一项大样本横断面研究发现，NAFLD患者的血清尿酸水平明显高于对照人群，且血清尿酸水平与NAFLD患病率正相关。为期3年的前瞻性研究结果显示，NAFLD发病率随着基线尿酸水平上升而增高，Cox比例风险模型分析显示血清尿酸水平是NAFLD发病的独立预测因素。动物实验还发现，别嘌呤醇联合苯溴马龙降尿酸干预能显著降低高脂饮食建立的NAFLD沙鼠模型的血清胆固醇水平，并改善肝脏脂肪变性程度。以上研究从3个方面支持高尿酸血症与NAFLD之间的密切联系，至于尿酸具体通过何种分子机制参与NAFLD的发生和发展，以及尿酸干预是否对NAFLD患者的治疗有积极作用，尚有待于更多的研究结果证实。
3．甲状腺功能减低：甲状腺素是参与机体生长发育和能量代谢调节的重要激素，甲状腺素水平变化也与NAFLD患病风险有关。笔者所在课题组对一组参加健康体检的老年人群进行调查时发现，NAFLD患者血清游离甲状腺索(FT4)水平显著低于对照人群，且FT4水平与NAFLD患病率负相关；多因素Logistic回归分析结果显示，FT4水平与NAFLD患病风险相关。新近的研究报道，血清促甲状腺激素(TSH)水平升高显著增加超重及肥胖儿童的NAFLD患病风险。韩国的一项病例对照研究结果显示，亚临床甲状腺功能减低人群的NAFLD患病率显著升高，且亚临床甲状腺功能减低的严重程度与NAFLD患病率正相关；进一步分析还发现，亚临床甲状腺功能减低与NAFLD患病风险显著相关。为了明确亚临床甲状腺功能减低与NAFLD的因果联系，笔者所在课题组开展了为期5年的随访研究，结果显示亚临床甲状腺功能减低患者NAFLD发病率显著高于对照人群。以上研究结果提示甲状腺功能减低与NAFLD患病危险因素有关；深入认识两者联系的具体机制，可望为NAFLD防治提供新的思路。
4．生长激素减低：生长激素是由垂体前叶分泌的一种具有调节物质代谢的多肽激素。越来越多的证据表明，生长激素水平减低显著增加NAFLD患病风险。Ichikawa等最早报道生长激素缺乏症患者的NAFLD患病率高达53.8%。Hong等对34例垂体功能减退症患者的分析结果显示，24例（70.6%）合并NAFLD，且生长激素水平与NAFLD严重程度负相关，该结果与Ichikawa等报道的生长激素水平与NAFLD肝脏脂肪变性程度负相关相吻合。为了揭示普通人群中生长激素水平与NAFLD的关系，笔者所在课题组开展了一项样本量为7146人的横断面研究。结果显示，在普通人群中，NAFLD患者组血清生长激素水平低于对照人群，且生长激素水平与NAFLD患病率负相关；进一步分析还发现，血清生长激素水平减低显著增加NAFLD患病风险。以上研究结果显示生长激素水平减低与NAFLD患病风险密切相关，同时也间接提示生长激素替代治疗或许可以成为治疗NAFLD的新方法。
二、NAFLD诊断技术研究
1. 影像学诊断：NAFLD的诊断主要依赖影像学检查，其中B型超声检查是目前最常用的无创检查手段。但是，常规B超检查不能很好地区分NAFLD的病理类型和严重程度，且该检查受到检查者的经验水平、被检者腹壁脂肪厚度和肠腔气体等因素的影响。采用图形分析软件，可量化测定超声下肝肾回声比值和肝脏回声衰减系数，并由此较准确地间接计算出肝脏脂肪含量，在临床研究中已有应用。瞬时弹性超声成像近年来也开始应用于NAFLD的诊断，基于瞬时弹性超声成像的控制衰减参数(CAP)测量可较准确评估肝脏脂变程度。通过磁共振技术进行质子密度的定量测估，也可无创性反应出整个肝脏的脂肪含量，在一定程度上具有优于肝活组织检查的NAFLD诊断价值。
2．血清标志物：NAFLD血清标志物研究近年来受到较多的关注。笔者所在课题组前期采用表面增强激光解析电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术寻找NAFLD血清标志物，发现NAFLD患者组与正常对照组血清存在20个差异质荷比峰，进一步研究发现血红蛋白对NAFLD具有重要的诊断和预测价值。代谢组学研究方法也逐渐应用于NAFLD血清标志物研究，据报道，血清葡萄糖、乳酸、谷氨酸/谷氨酰胺和牛磺酸等4种代谢产物对NAFLD具有一定的诊断价值。在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)血清标志物研究方面，新近研究报道NASH患者血清细胞角蛋白18 (CK-18)片段水平显著升高，其对NASH的诊断效能要高于ALT、AST和Y-谷胺酰转移酶等常用的肝损伤指标。
3．预警模型：鉴于单个指标对NAFLD的预警价值有限，采用数理统计的方法，联合多个指标，可在一定程度上提高NAFLD预警效能。Bedogni等提出的由体质量指数、腹围、甘油三酯和γ-谷胺酰转移酶等四个指标组合而成的脂肪肝指数(fatty liver index，FLI)是较为简便的NAFLD预警模型。该模型不仅具有较高的NAFLD预警价值，还可较准确地预测代谢综合征的发生；长达15年的随访研究还发现，FLI分值高低与肝病相关病死率正相关。值得指出的是，我国NAFLD患者腹围、体质量指数等指标显著低于欧美NAFLD患者，基于西方人群建立的NAFLD预警模型是否同样适用于我国人群，尚有待于进一步研究证实。
三、总结与展望
NAFLD是临床常见的慢性肝病，部分患者可向肝纤维化、肝硬化、甚至是肝癌等终末期肝病进展，同时NAFLD还可加剧内分泌代谢紊乱疾病的发生和发展。加强NAFLD早期预警研究，进一步明确患病危险因素，优化早期诊断技术，并建立适合国人特点的预警模型，对于提高NAFLD防治水平，减轻疾病危害具有重要意义。
