魏来教授

肝硬化及肝细胞癌（HCC）是慢性乙型肝炎（CHB）患者最常见的临床转归。CHB治疗的总体目标是获得组织学改善、延缓疾病进展、逆转肝纤维化乃至最后降低并发症及HCC的发生。核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗对CHB患者临床转归的积极影响已得到HBV高流行区如中国、韩国、日本等开展的多项研究证实。 

改善肝纤维化，逆转肝硬化，改善患者生存 

多项关于核苷（酸）类似物抗HBV的研究显示，长期有效的抗病毒治疗可逆转肝纤维化。一项研究观察了替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗48周后，再给予近5年替诺福韦酯治疗对CHB患者肝纤维化的影响。研究纳入的患者中，348例（54%）在基线和治疗240周时接受了肝脏穿刺病理检查。结果显示，304例患者（87%）的组织学改善，176例（51%）肝纤维化逆转（P<0.0001）。基线时存在肝硬化[依沙克（Ishak）评分5~6分]的96例患者中，71例（74%）已无肝硬化（评分下降≥1分）；同时255例基线不存在肝硬化的患者中，仅3例在治疗5年时进展为肝硬化（P<0.0001）（Lancet 2013,381:468）。 

同样，恩替卡韦（ETV）-901研究亚组分析显示，ETV治疗6年，所有重度纤维化/肝硬化患者[Ishak评分≥4分（n=10）]的诺德尔（Knodel）炎症坏死评分平均下降7.6分，Ishak评分平均下降2.2分，其中，有4例肝硬化患者的Ishak评分下降至≤4分（Clin Gastroenterol Hepatol 2011,9:274）。亚洲人群亚组分析结果也同样显示，ETV治疗使患者的Knodel炎症坏死评分和Ishak评分均得到改善，与全球结果一致。此外，在亚太肝脏研究学会（APASL）2013年会上报告的来自中国和韩国的研究同样证实，ETV长期治疗可使多数进展期纤维化或肝硬化患者获得显著肝硬化逆转，在韩国研究中ETV治疗3年后肝硬化患者的肝脏硬度值较基线显著降低（9.6对17.1，P＜0.001；摘要号：1304、970）。这些结果都提示，长期抑制HBV复制，可以逆转部分患者的肝纤维化和肝硬化。
 

核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗在改善纤维化的同时，也显示出对患者临床预后的改善。长期有效地抑制HBV复制可以改善肝硬化评分（CTP score）和终末期肝病模型（MELD）评分。研究表明，核苷（酸）类似物长期治疗可改善肝硬化患者的多项临床指标[如HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、甲胎蛋白（AFP）等]，同时显著降低其门脉高压，并改善患者最终的临床转归。韩国的一项研究进一步表明，长期抗病毒治疗可显著改善失代偿肝硬化患者肝功能，ETV治疗12个月患者血清白蛋白、胆红素水平及凝血酶原时间显著改善（P均＜0.001）。此外，另有研究证实，长期抗病毒治疗可提高失代偿患者的生存率，延缓或减少其肝移植需求。 

降低HCC发生风险，改善HCC患者的临床转归 

2004年，4006研究证实，核苷（酸）类似物拉米夫定治疗36个月较安慰剂可显著降低CHB患者HCC风险51%，自此开启了核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗对HCC风险影响研究的新篇章。日本和中国香港学者开展的研究均表明，核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗可显著降低肝硬化患者的肝脏相关事件及HCC累计发生率。日本学者保阪（Hosaka）等的回顾性研究纳入2017例CHB患者，其中接受ETV治疗者472例。研究平均随访5.4年的结果显示，ETV组患者累计HCC发生率为3.7%，显著低于未治疗组的13.7%（P＜0.001，图）（Hepatology 2013,58:98）。

台湾C-TEAM研究的中期报告也证实，ETV单药治疗2.7年的肝硬化患者较未治疗组HCC发生风险降低59%（2.4%对5.2%，P=0.009）。此外，荟萃分析结果表明，抗病毒治疗还可显著降低HCC术后复发率和HCC术后肝脏相关死亡率。我国学者开展的一项研究也表明，术后抗病毒治疗可显著改善HCC术后患者的无瘤生存率。 

综上所述，核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗不仅可延缓CHB患者肝纤维化的组织学进展，改善肝纤维化甚至逆转肝硬化，同时改善患者生存，还可降低CHB患者HCC发生风险，改善HCC患者的临床转归。