原发性肝癌（HCC）在治疗切除后患者死亡的一个主要原因是肿瘤转移。 因此，理解HCC肿瘤转移的机制至关重要。在2014年3月6日的Nature子刊《Cell Death and Disease》在线发表的一项研究中，第二军医大学郭亚军课题组报道了原发性肝癌的最新研究进展。该研究表明，MyD88升高，通过PI3-K/Akt /glycogen合成酶3β/Snail通路，能够诱导EMT特性和肿瘤启动细胞，促进原发性肝癌的肿瘤转移。
在去年11月份，西班牙的研究人员也发表了原发性肝癌的相关研究进展。
炎性反应，通过促进细胞增殖、抗凋亡、入侵和血管生成引起肿瘤进展，是肿瘤发展的一个最重要的环境因素。几种类型的模式识别受体能够触发炎 症，Toll样受体（TLRs）是最具特色的一个。TLR/IL-1R介导的炎性反应依靠包含TIR域的接头蛋白，将受体和相应的细胞内分子与转换信号连 接起来。在这些分子当中，首先发现的是髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）。MyD88被所有已知的TLRs使用（除了TLR3），也作为IL-1R和IL-18R的一个信号适配器。
已有研究证实了MyD88在促癌炎症反应中的作用。MyD88除在炎症相关肿瘤发生中发挥作用之外，本质上也在上皮细胞内运转，促进经由非炎性功能 的癌变。MyD88能够促进MCA诱导的纤维肉瘤的发展，纤维肉瘤是没有被经典定义为具有明显炎症起源的一种模型。在一个RAS依赖性皮肤癌变模型中，研 究人员在小鼠中阐明了MyD88对于体内癌变的非炎性功能。研究人员发现，MyD88可直接与活化的Erk相互作用，在RAS信号传递、细胞周期调控和细 胞转化过程中起着至关重要的作用。
事实上，研究人员已经在各种类型的癌症中发现了MyD88的异常表达，表明其与肿瘤的发生有关。在结直肠癌（CRC）中，在肝转移CRC中经常检查 到MyD88的高表达。SKOV3细胞——从晚期转移性卵巢癌患者腹水中获取的卵巢癌细胞系，也表达高水平的MyD88。与表达MyD88的卵巢癌患者相 比，肿瘤不表达MyD88的卵巢癌患者的疾病缓解期增加，差异具有统计学意义。
本课题组之前的一项研究表明，在原发性肝细胞癌中，MyD88经常表达上调，与肿瘤的恶化阶段和HCC患者较高的复发率有着密切的关系。在体 外，MyD88的异位表达能够促进HCC细胞的增殖和入侵。用慢病毒编码的shRNA抑制MyD88表达，能够在体外抑制肿瘤的生长和入侵，也能在体内抑 制肺转移。这些研究结果明显表明，升高的MyD88参与了肿瘤转移，可作为癌症患者的一个预后因子。
上皮间质转化（Epithelial–mesenchymal transition，EMT）被定义为：上皮细胞失去其上皮特征而获得了间充质细胞特征（包括形态学、细胞结构及其生物学功能）的过程。通常，EMT发 生在胚胎发育的关键阶段。然而，这一发展性程序还对于肿瘤转移具有重要的作用。EMT细胞也获得了干细胞样特性，包括自我更新能力和抗凋亡刺激的能力，这 对于散播性癌细胞的存活和扩散至关重要。曾有报道指出，在永生化人类乳腺上皮细胞内诱导EMT，能够引起干细胞标记的表达和增加干性相关的能力。另一方 面，干细胞样细胞能够表达EMT标记。这些研究结果说明，EMT和上皮干细胞特性的获得之间存在一个直接的联系。
E钙粘蛋白的特征性下调被视为EMT的关键步骤。调节E钙粘蛋白表达的转录因子包括：锌指转录阻遏物和bHLH家族。转化生长因子β——EMT的主 要和最具特色的上游诱导物，可能通过多种不同的信号转导途径发挥作用。此外，癌症相关的其他多种通路已成为EMT的重要调控信号。这些途径中的一些途径， 能够共同配合引发EMT。
在这项研究中，研究人员指出，MyD88的表达增强，可促进HCC细胞中的EMT特性和肿瘤触发能力。他们发现，MyD88能够与p85（PI3- K的一个调节亚基）相互作用，不依赖TLR/IL-1R介导的反应，引起PI3-K/v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物（Akt）的激活，这导致随 后的糖原合成酶激酶3β的磷酸化和Snail（一个关键的EMT介体）的稳定。
同样，研究人员在一组HCC患者中观察到，MyD88表达和p-Akt水平存在显著的相关性，并发现这两个参数的组合对于HCC患者具有更好的预后 价值。总之，这些研究结果表明，升高的MyD88可能通过促进EMT特性和肿瘤触发能力（经由PI3–K/Akt通路），促进HCC的转移。
原文摘要
Enhanced myeloid differentiation factor 88 promotes tumor metastasis via induction of epithelial–mesenchymal transition in human hepatocellular carcinoma
Abstract：Metastasis is the leading cause of death in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) after curative resection. Therefore, it is critical to understand the mechanisms underlying tumor metastasis in HCC. We have previously shown that elevated expression of myeloid differentiation factor 88 (MyD88) may promote tumor growth and metastasis in HCC. In this study, we reported that enhanced expression of MyD88 promoted epithelial–mesenchymal transition (EMT) properties and tumor-initiating capabilities in HCC cells. MyD88 was found to be able to interact with p85, a regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase (PI3-K), independent of TLR/IL-1R-mediated response and caused PI3-K/v-akt murine thymoma viral oncogene homolog (Akt) activation, which resulted in subsequent phosphorylation of glycogen synthase kinase-3β and stabilization of Snail, a critical EMT mediator. Consistently, we observed a significant correlation between MyD88 expression and p-Akt levels in a cohort of HCC patients, and found that the combination of these two parameters have better prognostic value for HCC patients. Taken together, these results suggest that elevated MyD88 may facilitate HCC metastasis by promoting EMT properties and tumor-initiating capabilities via PI3–K/Akt pathway.
