肝纤维化是各种慢性肝病发展至肝硬化乃至肝癌的必经阶段，但早期肝纤维化是可逆的。因此，早期诊断及准确分期有重要的临床意义。CTP具有高时间和空间分辨率，在肝脏扫描中能反映组织、器官的微血液动力学状态。
但由于CTP分析方法多样、肝内外影响因素较多以及辐射剂量等问题，在一定程度上限制了其在肝纤维化中的临床应用。随着CT软硬件设备的开发，诸多问题已得到解决，CTP在肝纤维化的诊断、分期及疗效评估中仍具有广阔的临床应用前景。笔者对CTP的分析方法、肝内外影响因素、辐射剂量及其在肝纤维化中的应用进行综述。
一、肝纤维化的病理生理特点
肝纤维化是肝脏受损后，包括胶原蛋白在内的多种细胞外基质过度沉积，纤维化增生以致影响肝脏功能的过程，以纤维组织大量增生、肝小叶结构无序化、肝胆管的变形或炎症为特征。
目前普遍认为，肝星形细胞及其成纤维作用在肝脏损伤修复过程中起到致纤维化的关键作用。另外，广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，假小叶及纤维结缔组织压迫小叶下静脉，加之肝动脉小分支与门静脉小分支汇人肝窦前异常吻合，导致肝门静脉压力逐步增高。
在纤维化的进展过程中，肝脏局部及整体的血液动力学发生变化，并出现肝动脉缓冲反应，即肝门静脉供血减少并通过门体分流绕过肝脏实质，肝动脉血流则逐渐增多以抵消门静脉血流减少的影响，伴随纤维化、炎性反应及血液动力学改变，肝组织的微循环代谢障碍逐渐显现。
二、CTP的基本原理及分析方法
20世纪90年代初，Miles等提出了CTP的概念，指在静脉团注对比剂后对选定层面行同层动态扫描，以获得该层面内每一像素的时间—密度曲线 (time-density curve，TDC)，根据该曲线利用不同的数学模型计算出各种灌注参数，以此评价组织、器官的灌注状态。因此，肝脏CTP反映的是组织器官的生理功能变化，是一种功能性成像。
肝脏CTP分析方法主要有：最大斜率(maximum slope，MS)法，双输入单室模型(dual-input single compartment model，CM)法和去卷积(de-convolution，DC)法。
MS法的主要优点是算法简单，在肝灌注应用中占主导地位，此算法的前提需假设肝脏TDC达到最大斜率前无明显的对比剂从肝静脉流出。但此方法容易低估肝灌注，尤其是门静脉的灌注，同时要求较高的注射流率才能得到较准确的灌注测量结果。
CM法和DC法克服了MS法的一些不足，评估肝灌注可以忽略注射流率的影响，但是计算方法复杂、费时。Kanda等运用上述3种方法行肝脏CTP，认为 MS法对肝外因素较敏感，尤其是心血管因素，CM和DC法受肝外影响因素较小，这些差异可能是由于不同模式的理论基础和心血管病患者对比剂延迟所致。
Kanda等比较MS和CM算法，与Miyazaki等的研究结果基本一致。然而，Kanda等的结果中，2种方法门静脉灌注值(portal- venous perfusion，PVP)呈弱相关，而Miyazaki等的结果中则呈显著负相关，这种差别的原因可能与注射流率有关。Kanda等和 Mivazaki等的注射流率分别为5和8 ml/s。
三、CTP的影响因素
1.肝内影响因素：Wang等通过对正常肝脏行CTP，认为肝脏各段间的灌注参数值有差异，尤其是第2、3段和第5-8段之间的差异有统计学意义，并认为这种差异可能和肝灌注软件设计和结果分析有关。
Wang等的结果有助于解释随着肝纤维化进展肝左叶增大的原因。造成肝脏各段间的灌注参数值有差异的原因有：(1)解剖因素：门静脉左支较有支细小而长，肝第2、3段位于左支的末端，所以门静脉血流供应减少，而肝动脉灌注(arterial liver perfusion，ALP)和肝灌注指数(hepatic perfusion index，HPI)有所升高可予以补偿。
(2)位置因素：扫描过程患者处于仰卧位，肝左叶位于上方，为了保持相同的血液流到下方的肝脏，所以下方需要更高的血压，上方的门静脉压力明显低于肝动脉。因此，这个区域的门静脉灌注也可能受此影响。但Kanda等的结果显示，除了第3、5段的HPI差异有统计学意义外，其余差异均无统计学意义。
因此，今后还需进行更加深入的探讨。肝段间差异对CTP研究有重要的意义。有学者用相邻肝实质灌注参数值差异来诊断局部区域的肝损伤，其差异可能属于正常的肝段之间的差异，在描述和讨论弥漫性肝病的整体改变时没有考虑肝段间可能存在差异这个前提。
2.肝外影响因素：肝脏CT动态增强成像时，心输出量降低，对比剂到达主动脉和肝脏时间增加。肝增强参数值与体表面积呈负相关。性别和年龄可以影响肝灌注参数值，男性或是年轻患者趋向于有较高的ALP和HPI。
对比剂流率对肝脏CTP参数值有影响，不同对比剂注射流率可影响灌注指标的测定，高流率的测定结果数值小于较低的流率。实际应用中，要权衡灌注效果及安全性，采用5 ml/s的流率即可得到满意结果。
四、辐射剂量
肝脏CTP辐射剂量一直是限制其临床应用的主要问题。目前，已有多种方法和技术用于降低腹部CT辐射剂量，如通过改变管电流、管电压、螺距、采用个性化的扫描参数、自动曝光控制、图像滤波以及量子消噪等方法，都可以起到降低辐射剂量的作用。
Watanahe等在肝脏CTP中，在其他参数均相同的情况下，分别采用100和20 mA的管电流，20 mA组比100 mA组剂量减少20%，而灌注参数值间差异无统计学意义。
Wang等通过降低管电流的方法将34名志愿者分为常规剂量组、中等剂量组和低剂量组，结果显示3组间灌注参数值差异无统计学意义，常规剂量组、中等剂量组和低剂量组有效剂量分别为19. 62、12. 61和7.01 mSv。
另外，新的图像重建方法也已经被应用到临床中，如白适应迭代减量(adaptive iterative dose reduction，AIDR)比常规滤过反向投射法(Conventional filtered back projection，FBP)辐射剂量降低约45%，不影响肝灌注参数值计算，同时AIDR可降低图像噪声。
五、CTP的实验研究
肝脏弥漫性病变根据病理变化分为肝炎期、肝纤维化期和肝硬化期3个阶段。肝脏CTP能反映肝炎、肝纤维化和早期肝硬化的血液动力学变化。
管生等的研究显示，各实验组动物在肝炎期、肝纤维化期和肝硬化期肝动脉血流(hepatic arterial flow，HAF)、平均通过时间(mean transit time，MTT)、肝血容量(hlood flow，BV)和肝血容积(blood volume，BF)的差异均有统计学意义，肝炎和肝纤维化期间上述参数的差异无统计学意义。
Ma等通过比较肝硬化大鼠和正常大鼠，发现肝硬化大鼠ALP增加，PVP和MTT则降低。Wang等应用CTP评估脂肪间充质干细胞治疗四氯化碳诱导大鼠肝纤维化的疗效，结果显示在通过门静脉注射脂肪间充质干细胞后，HPI和总肝灌注量(total hepatic perfusion，THP)降低，PVP增加，提示治疗前后肝微循环、肝功能及病理改变均有所改善，可通过CTP进行准确评估。
李家平等通过对21只健康犬行CTP，通过计算ALP、PVP与电磁流量计进行比较，显示同一观察者前后2次灌注参数值具有高度一致性，并且与电磁流量计测量值也具有高度一致性，CTP具有较好的重复性及准确性。
六、CTP的临床应用
CTP与肝损伤和肝纤维化的严重程度相关。Chen等研究显示，代偿期和失代偿期肝硬化与正常对照组MTT和表面渗透面积(permeahility surface area product，PS)差异有统计学意义，失代偿期肝硬化较正常对照组MTT降低，PS值增加。
Ronot等对52例丙型肝炎患者进行CTP与病理分级对比研究，比较早期(F1)和中期(F2、F3)患者，PVP和THP降低，MTT增加：MTT为13.4 s时，诊断轻度肝纤维化与中度肝纤维化的敏感度和特异度分别为71%和65%。
结果表明，CTP可以区分早期和中期阶段肝纤维化，但目前大量重叠测量参数限制了CTP在临床的应用。龙莉玲等对31例轻度肝纤维化(肝纤维化分期为 S1、S2期)，34例重度肝纤维化(肝纤维化分期为S3、S4期)和(或)早期肝硬化，42例具有典型临床症状和影像表现的晚期肝硬化以及30例对照组行CTP，将PVP为84.76 ml·100 ml-1.min-1作为重度肝纤维化和(或)早期肝硬化的诊断阈值，其敏感度和特异度分别为89. 0%和95. 0%，准确度达93. 1%，认为CTP有助于鉴别重度肝纤维化和(或)早期肝硬化及晚期肝硬化。
随着CT设备的空间分辨率和各向同性显著提高，其快速扫描模式不仅能减少呼吸、胃肠蠕动及心脏大血管搏动所产生的伪影，同时采用大螺距、往复扫描模式实现了全肝灌注成像覆盖肝脏各段，使得全肝灌注的评估成为可能。
国内外学者应用128层CT行肝脏灌注成像，实现了大范围扫描，降低了辐射剂量，同时128层双能CT也可对肝组织铁沉积进行量化评估。国外学者应用320层宽探测器CT进行全腹部灌注研究，可以扫描整个腹部，采集范围可达16 cm。
Kanda等的研究显示，肝病组平均ALP和HPI较正常对照组增高，肝病组行部分脾栓塞或门体静脉分流治疗后动脉灌注分数增加。Motosugi等应用 320层CTP对比观察21例肝硬化患者和20例无肝硬化患者血液动力学变化，结果显示肝硬化组肝左右叶PVP、脾脏和胰体部动脉灌注较无肝硬化组减少。
目前的研究中尚有一些不足之处，如CTP分析方法不统一，肝内各段间存在灌注差异对肝纤维化分期的影响，肝外影响因素(如心脏疾病、样本量、受试者、对比剂和注射流率等)，辐射剂量控制未实现标准化，以及高端CT机的临床应用经验相对较少等。因此，CTP技术在肝纤维化中的应用研究仍有待深入和完善。
