晚代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，其患病率在普通人群中约为30%–40%。
通过改变生活方式减轻体重仍然是代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)的标准治疗方法。然而,关于逆转MASLD及其代谢后遗症的最有效、最安全的饮食方案仍存在争议。低碳水化合物含量的低热量生酮饮食(KD)已成为MASLD患者实现减肥的潜在替代方法。但目前尚不清楚碳水化合物限制是如何特异性地改变肝脏或全身代谢的能量限制。本文聚焦于生酮饮食和非生酮减肥饮食对MASLD患者肝脏脂肪变性和线粒体代谢的不同影响，为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)中脂肪变性解决的关键决定因素提供了机制依据。 2026年6月15日，来自赫尔辛基大学内科系的Sami F. Qadri和Kimmo Porthan团队在《JOURNAL OF HEPATOLOGY》上发表相关研究成果。研究共纳入10名成年人(4名女性,6名男性)，其中有8人的BMI值为25 kg/ m2,有9人的IHTG含量升高。分别进行两种为期6天的热量限制饮食，形成热量缺口。KD在碳水化合物摄入量方面受到特别限制，所有参与者首先接受KD,然后是ND, 平均洗脱期为858±81天。不同程度的肝脂肪变性患者在每次饮食前后分别用质子磁共振波谱法测量IHTG含量,用磁共振弹性成像测量肝脏硬度。通过静脉输注稳定同位素标记的[2H7]glucose、[13C4]β-hydroxybutyrate([13C4]β-OHB) 和 [3-13C]lactate, 量化了内源性葡萄糖、β-OHB和乳酸的产生,并使用位置同位素核磁共振示踪分析(PINTA)评估了体内肝脏线粒体代谢。此外,我们使用多平台靶向代谢组学来表征每种饮食的全身代谢反应。 研究结果显示，短期内生酮饮食比非生酮饮食更能降低肝内甘油三酯，体内1H-MRS测量的IHTG含量随KD (- 28.9% [IQR 21.9])和 ND (- 19.8% [IQR 36.6]) 显 著 下 降。与ND相比,KD患者胰岛素浓度下降更多，KD期间肝脏线粒体TCA循环氧化降低,但ND期间没有，KD而非ND诱导[β-OHB]/[AcAc]显著增加51%，即肝脏线粒体氧化还原态大大增加。KD和ND对循环代谢组有明显的影响，KD组中BCAA分解代谢中间体异丁基肉碱(+ 32%)和异戊基肉碱(+26%),但ND没有显著增加。KD 还独特地降低了甘氨酸(- 9%)和天冬氨酸(- 22%)。关于TCA循环中间体,两种饮食都增加了柠檬酸, 但KD比ND增加了近三倍(+33% vs +13%)。 研究表明，在减重幅度和体脂减少相似的情况下，KD降低肝内甘油三酯（IHTG）的效果比ND高出46%。这可能的机制是KD饮食导致胰岛素骤降，解除了对脂肪细胞的抑制，促使更多游离脂肪酸（NEFA）涌入肝脏。线粒体β-氧化增强，酮体生成代替TCA循环，从而加速降低肝内甘油三酯（IHTG）。与既往研究的对比，Kirk et al. (2009)：研究发现，在减掉同等体重的长期终点上（约11周），KD和ND的最终降肝脂效果没有差异。KD的优势主要体现在前48小时的加速期（80%的降幅在头两天完成）。与该研究结合得出推论：KD可能只是“加速”了肝脂减少的过程，而不一定是“更多”地减少，长期疗效还需看最终减重效果。讨论指出，KD诱导的代谢状态与早期饥饿（Starvation）高度相似：均会导致支链氨基酸分解增加糖异生功能。但研究仍表明KD虽然改善了肝脂肪和胰岛素抵抗，但带来了肝线粒体氧化还原状态（[NADH]/[NAD+]比率）显著升高（增加了约50%）。既往研究表明这是许多肝损伤加重的危险因素，例如肝移植，急性肝衰竭、和酒精相关性肝炎的死亡率。
研究首次通过同位素示踪证实，生酮饮食（KD）较非生酮饮食（ND）能更迅速降低肝内脂肪，其机制源于胰岛素骤降驱动的脂肪分解与肝脏线粒体β-氧化增强。然而，这种代谢优势伴随肝线粒体还原应激（NADH/NAD⁺升高）和TCA循环抑制，提示KD可能对晚期代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者存在潜在风险。不足的是，本研究仅为期6天，且所有受试者先KD后ND（存在时期偏倚），未行肝活检，无法评估组织学改变。未来需延长干预周期，采用随机顺序设计，并结合组织学终点，以明确KD的长期获益-风险比，并探索还原应激在肝损伤进展中的因果作用。
摘译自QADRI SF, PORTHAN K, DUFOUR S, et al. Distinct effects of ketogenic and non-ketogenic weight-loss diets on hepatic steatosis and mitochondrial metabolism in MASLD[J]. J Hepatol, 2026. DOI:10.1016/j.jhep.2026.02.001.[Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 王辉 金清龙教授报道）
