肝细胞癌（HCC）最有效的治疗方案是手术切除，但研究显示HCC患者根治术后或局部消融术后的5年复发率高达70%，因而预防复发对于提高术后生存非常重要，而目前尚无预防复发的有效策略。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，研究证实可为不能手术切除的晚期HCC患者带来生存获益。为了评估切除术或消融术后应用索拉非尼辅助治疗预防HCC患者复发的疗效和安全性，研究者开展了一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期STORM研究，在2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了结果。本文针对STORM研究及其带来的重要启示进行介绍，以期对读者的临床实践及研究提供参考。    

STORM研究简介    

STORM研究纳入1114例接受手术切除或局部消融等根治术、具有中/高危复发风险的HCC患者。关键入选标准如下：①新诊HCC患者、无肝外扩散；②手术切除或局部消融术后3~7周，经独立影像学评估确定无残留病灶；③未接受过针对HCC的抗肿瘤治疗；④Child-Pugh评分5~7分；⑤美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分0分、骨髓和肾功能正常；⑥具有中/高危复发风险。手术切除或消融术后对中/高危复发风险HCC患者的定义不同：对于手术切除患者，如同时具备单个肿瘤直径≥2cm、分化良好或中分化、无微血管侵犯或卫星肿瘤病灶，则为中复发风险；如为单个肿瘤且同时伴有如下任一因素，即分化不良、微血管侵犯或有肿瘤卫星病灶则为高危；如有2~3个肿瘤且每个≤3cm也为高危。对于局部消融术后患者，有单个肿瘤且直径在2~3cm间为中危，如单个肿瘤直径＞3~5cm或有2~3个肿瘤且每个≤3cm即为高危。    

入组患者随机分为索拉非尼组（400mg bid，n=556）和安慰剂组（n=558），最长治疗4年，或疾病复发，或符合其他停止治疗标准。两组患者基线特征基本均衡。主要研究终点是无复发生存期（RFS），定义为根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）记录的独立影像学评估的疾病首次复发或任何原因引起的死亡。次要终点包括至复发时间（TTR）和总生存期（OS）。    

STORM研究结果    

截至2013年11月29日，主要研究终点独立评估的RFS在索拉非尼组和安慰剂组相当（33.4个月对33.8个月），无明显差异（P=0.26），疾病复发或死亡风险降低6%（HR=0.94）；亚组分析显示，无论患者年龄、性别、地域、复发风险、Child-Pugh评分、手术方式等如何，两组RFS也无明显差异。索拉非尼组独立评估的TTR（38.6个月对35.8个月，HR=0.891，P=0.12）和OS（两组均未达到，HR=0.995，P=0.48）与观察组也无明显差异，而研究者评估的TTR在索拉非尼组明显延长7.4个月（41.4个月对34个月，HR=0.849，P=0.045）。   

 安全性数据显示，索拉非尼组最常见的3~4级治疗相关不良事件（TEAE）主要是手足皮肤反应（28.1%），高血压（6.7%）和腹泻（6.4%）。与安慰剂组相比，索拉非尼组的中位治疗持续时间（12.5个月对22.2个月）更短、中位日剂量（578mg对778mg）更低、因TEAE导致的药物剂量调整（78.5%对20.3%）和永久药物中止（26.3%对10.8%）患者比例更高。针对中止治疗的原因分析发现，安慰剂组主要因疾病进展、复发或再发（49.1%对29.7%），而索拉非尼组主要因不良事件（23.9%对7.3%）或同意撤出试验（16.7%对6.3%）。    

综上可见，STORM研究未达到主要终点，索拉非尼辅助治疗未显示能改善手术切除或局部消融根治术后HCC患者的RFS，安全性结果与既往研究数据一致，未出现新的不良事件。期待之后STORM研究能有进一步亚组分析结果，从而探寻出研究中能使患者受益的相关数据。
    循证证据带来的肝癌诊疗临床启示    

临床上，HCC有多种治疗方法，我国《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》强调根据患者全身状况、肝功能、远处转移、血管侵犯、肿瘤数目及大小等，选择个体化治疗策略。欧美指南推荐以巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为基础选择治疗方式。BCLC分期根据患者PS评分、肝功能状态、血管侵犯及转移、肿瘤数目及大小，分为0（最早期）、A（早期）、B（中期）、C（晚期）和D（终末期）期。    

总体而言，对于0期HCC，首先建议根治性手术切除；对于A期HCC，可选择手术切除、局部消融治疗或移植治疗；对于B期HCC，建议行经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗；对于C期患者，建议应用靶向药物索拉非尼系统治疗；对于D期HCC，主要给予对症支持治疗。    

根治性治疗后的早期HCC：预防复发的辅助治疗仍需进一步探索    

对于可手术切除的0~A期HCC，尽管手术是最有效的治疗方法，但术后复发转移率很高，且目前尚无公认的预防术后复发的标准治疗方法。研究显示肝功能Child-Pugh A级多发肿瘤的术后5年累计复发率为75%。因此，对于术后有中/高危复发风险的HCC患者，寻找能降低复发风险的治疗策略成为临床关注热点。    

STORM研究就是为了探讨索拉非尼作为辅助疗法在预防HCC复发中的作用而开展，纳入根治术后或消融术后有中/高危复发风险的A期HCC患者，其中96%以上为肝功能Child-Pugh A级、99%以上PS评分为0分、91%以上的肿瘤病灶数为1个、80%以上接受手术、54%以上无微血管侵犯，仅约53%~55%为中复发风险。从入组患者的上述基线特征看，这些早期肝癌患者的复发和转移率就很低，血管侵犯等比较少，因而STORM研究得出索拉非尼与安慰剂对根治性手术或消融术后A期HCC患者的RFS相当的结果并不意外。    

实际上，中期肝癌的转移和复发风险较大，如果STORM研究选择中期肝癌而非早期，或许会得出不同的结果。此外，HCC大多有肝炎、肝硬化等背景，而STORM研究并未提及抗病毒药物、保肝药物等，未重视对肝炎、肝硬化的治疗，这可能对研究结果也有一定影响。目前关于STORM研究的后续分析数据正在进行，期待其能为我们提供更多参考。    

无法手术的晚期HCC：索拉非尼仍是目前唯一获批的分子靶向药物    

由于HCC起病隐匿，确诊时大多数患者已为局部晚期或发生远处转移，预后不良。对于不可手术切除的B~C期HCC患者，国际多中心Ⅲ期SHARP研究和亚洲多中心Ⅲ期Oriental研究结果确定了索拉非尼的标准治疗地位。    

SHARP研究结果显示索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的OS较安慰剂显著延长（10.7个月对7.9个月，P=0.00058），降低死亡风险31%（HR=0.69），使索拉非尼成为首个可延长此类患者OS的靶向治疗药物。Oriental研究结果也显示，索拉非尼治疗较安慰剂显著延长亚太地区晚期HCC患者OS（6.5个月对4.2个月，P=0.014），降低死亡风险32%（HR=0.68）。    

基于此，美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝病学会（APASL）、我国《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》等国内外指南一致推荐索拉非尼为不能手术切除晚期HCC患者的标准治疗。    

STORM研究结果：并不能影响索拉非尼仍是晚期HCC系统治疗标准的临床价值    

综合分析上述循证证据可见，STORM研究以无可见或可测量病灶的手术切除或消融术后A期HCC患者为研究人群，这些患者的术后转移和复发风险原本就相对较低，索拉非尼辅助治疗未能改善这些早期患者的RFS，这并不能影响目前索拉非尼的临床应用价值，也就是说晚期HCC仍是索拉非尼系统治疗的适应证。索拉非尼目前仍是首个且唯一一个获批能改善不可切除HCC患者OS的系统治疗分子靶向药物。未来，STORM研究将会进一步公布分析数据，有望能挖掘出研究中使患者受益的相关信息。此外，针对降低HCC术后复发风险的研究也会进一步展开，值得期待。