全世界范围内，大约2.4亿人持续感染HBV，这些患者存在发生诸如肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌（HCC）等终末期肝病的风险。现有的慢性乙型肝炎（CHB）治疗药物主要包括核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素-α（IFN-α），应用这些药物治疗，可降低CHB患者的病毒载量，改善长期预后，但是，很少能够达到CHB的功能性治愈，即目前定义的HBsAg血清学转换伴存在残余的cccDNA。慢性HBV感染不能达到这种“功能性治愈”，与不能引起类似于急性感染消退的有效免疫应答有关，因此，慢性HBV感染的“治愈性”策略将依赖于有效抗HBV免疫应答的完全恢复，不断增加的对CHB免疫治疗策略的积极探索。
治愈HBV感染与HBsAg清除密切相关
HBsAg是HBV显性感染的标志，大约50年前，由诺贝尔奖获得者Blumberg S教授确认HBsAg，这一发现是肝炎研究中的里程碑事件。目前，尚无特异性清除病毒cccDNA的药物，并且难以进行临床评价，因此，清除HBsAg成为CHB患者功能性治愈的一大关键。
CHB的功能性治愈不仅依赖于抑制cccDNA/HBsAg，还依赖于宿主抗HBV免疫的恢复。
基础和临床研究已经表明：慢性HBV感染的功能性治愈主要依赖于宿主的抗HBV免疫应答。理想的宿主抗HBV免疫应答包括快速病毒控制、HBeAg血清学转换和HBsAg血清学转换，然而，应用目前的NA或IFN抗病毒治疗，每年只有1%～3%的患者获得功能性治愈。
目前的CHB免疫治疗和未解决的问题
基于慢性HBV感染免疫机制的最新理解，已经对数种免疫治疗策略进行研究（见表1），这些免疫治疗以不同的免疫成分为靶点，包括：
①针对先天性免疫应答：在慢性感染的黑猩猩模型中，GS-9620和TLR-7一起选择性发挥作用，可以引起长期HBV抑制和抗HBV先天性免疫应答。目前数据表明，与口服TLR-7激动剂一起，短期限定疗程的GS-9620治疗可引起慢性HBV感染的持续病毒应答。
②针对适应性免疫应答：对幼稚CD8 T细胞的最佳免疫活化需要T细胞受体介导的信号1、共刺激介导的信号2和促炎细胞因子提供的信号3，正在进行的研究已经表明，增加3种信号，可挽救HBV特异性T细胞应答，对临床有益。在体外和动物模型研究中，通过转移HBV特异性T细胞受体或HBV特异性CAR的工程化HBV特异性T细胞显示出令人鼓舞的结果，但是，需要解决与病毒载体有关的潜在安全性问题以及成本和伦理学问题。
③阻滞共同抑制通路：一些免疫治疗方法，诸如阻滞PD-1和CTLA-4共同抑制通路，已经进入临床试验，它们的长期疗效有待证实。
消除体内HBV抗原或cccDNA
循环中的HBeAg和HBsAg都可能对宿主的抗HBV免疫具有抑制作用，因此，目前急需确定或研发可以清除HBsAg或cccDNA的有效药物。
挑战与展望
此外，即使已经有有效的免疫治疗方法可用，仍然存在许多挑战，例如，关于最佳治疗方法（如何联合不同的抗病毒药物和免疫治疗）、最佳时机和指征（哪些患者最适合加用免疫治疗）以及最佳免疫治疗联合（特别是增强先天性和适应性免疫应答），都有待研究确定。
