酒精性肝病（ALD）作为全球范围内由过量饮酒引发的重大公共卫生问题，在肝病相关死亡中占据重要比例。长期酒精暴露可导致肝脏从单纯性脂肪肝发展到酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。尽管 ALD 发病机制研究已取得显著进展，但现有临床治疗手段仍存在局限性，迫切需要开发新型治疗策略。
成纤维细胞生长因子 4（FGF4）属于旁分泌型 FGF 家族。前期研究揭示，FGF4 在肝脏糖脂代谢调控中发挥关键作用，并具有抗凋亡、炎症反应调节及改善饮食诱导肝纤维化等多重功能。鉴于炎症和肝细胞凋亡是酒精性肝损伤的核心病理机制，FGF4可能通过多重机制参与酒精相关代谢紊乱的调控。然而，FGF4 在酒精性肝损伤中的具体作用仍存在研究空白。 2025 年 2 月 26 日，温州医科大学李校堃院士团队宋林涛/黄志锋课题组在Hepatology 在线发表题为 " Repression of the ERRγ-CYP2E1 pathway by FGF4 mitigates alcohol-associated liver injury " 的研究论文。该研究通过临床样本分析首次证实，ALD患者肝组织中 FGF4 mRNA 和蛋白水平显著上调，且与疾病严重程度呈正相关。在Lieber-DeCarli 液体饮食诱导的小鼠模型中观察到一致现象，进一步验证了FGF4在ALD病理进程中的表达特征。肝细胞特异性敲除Fgf4后酒精诱导的肝脏氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，以及肝损伤显著加剧。另外，肝细胞特异性敲除Fgf4的小鼠对乙醇联合CCl4诱导肝脏纤维化和损伤表现出更高易感性。然而，使用ERRγ反向激动剂GSK5182和CYP2E1抑制剂氯甲噻唑（CMZ）可缓解Fgf4缺失导致的肝损伤加剧。机制研究表明，FGF4通过激活FGFR4，进而磷酸化修饰ERRγ，促进其在肝细胞中的泛素化降解。肝脏特异性敲除Fgfr4加剧酒精性肝损伤，并完全阻断了重组 FGF4△NT的药理保护作用。
总之，该研究首次系统阐明 FGF4 作为肝脏酒精应激响应分子，通过FGFR4-ERRγ-CYP2E1 通路调控酒精性肝损伤的分子机制。研究发现，重组非促有丝分裂类似物 FGF4△NT 可通过该通路显著改善酒精诱导的肝损伤，且未观察到促细胞增殖等副作用。该成果为ALD 治疗提供了全新的靶点，也为FGF家族成员在代谢性肝病中的功能研究开辟了新思路。
摘译自：WANG L, DONG W, FAN L, et al. Repression of the ERRγ-CYP2E1 pathway by FGF4 mitigates alcohol-associated liver injury. Hepatology. 2025 Feb 26. doi: 10.1097/HEP.0000000000001282. Epub ahead of print. PMID: 40009617.
（温州医科大学 宋林涛 报道）
