邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是一种广泛使用的工业增塑剂，因其潜在的内分泌干扰效应和环境持久性而引发全球关注。人类主要通过摄入受污染的食物和水、吸入空气颗粒物以及皮肤接触含有DEHP的产品而暴露于该物质。阐明DEHP的毒理学机制对于评估其健康风险以及制定有效的减缓其不良影响的策略至关重要。
2026年5月3日，武汉大学袁必锋独立通讯在Autophagy 在线发表题为“DEHP disrupts lipid Metabolism via autophagy hyperactivation and mitochondrial dysfunction”的研究论文。该研究利用动物模型和体外系统对DEHP进行了长期暴露实验，以探讨DEHP诱导的DNA甲基化、巨自噬/自噬过度活化、线粒体损伤以及脂质蓄积之间的复杂相互作用。研究结果显示，DEHP暴露通过增强DNA甲基转移酶1（DNMT1）与自噬相关蛋白SQSTM1（sequestosome 1）之间的相互作用，促进了DNMT1的降解。 DNMT1降解导致与自噬体形成相关的基因启动子区域甲基化水平降低，进而上调了这些基因的表达。由此引发的去甲基化效应过度激活了自噬，从而促进了肝脏中的线粒体损伤和脂质蓄积。本研究揭示了在DEHP暴露背景下，自噬过度活化、线粒体损伤与脂质蓄积之间此前未被识别的相互作用关系。这些发现加深了作者对DEHP毒性的理解，并进一步引发了对环境污染物长期健康效应（尤其是在代谢性疾病方面）的担忧。 邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是一种广泛应用的工业增塑剂，主要用于改性聚氯乙烯材料，以提高其柔韧性、延展性和加工性能。在医疗器械领域，DEHP被用于制造输液管、血袋和透析设备，以改善这些材料的生物相容性和耐久性。在食品包装行业，DEHP被添加至保鲜膜、瓶盖垫片和食品容器中，以增强其机械性能和密封效果。此外，DEHP在多种消费品中也有广泛应用，包括建筑材料、电线电缆绝缘层、汽车内饰以及儿童玩具。尽管DEHP具有重要的工业用途，但其潜在的内分泌干扰效应和环境持久性已引发全球关注。 DEHP的广泛使用带来了显著的环境与健康挑战。DEHP可通过多种途径进入生态系统，包括从塑料制品中浸出进入土壤、水体和空气。人体暴露主要通过摄入受污染的食物和水、吸入空气中的DEHP颗粒以及皮肤接触含DEHP的产品而发生。DEHP被归类为一种环境内分泌干扰物，能够干扰人体激素系统，从而对生殖与发育健康产生不良影响。例如，DEHP暴露已证实与男性生殖系统异常、女性生育能力下降以及儿童发育问题相关联。此外，研究认为DEHP与代谢紊乱密切相关，这些代谢紊乱包括肥胖、胰岛素抵抗和脂质代谢异常。研究表明，DEHP暴露可能影响脂肪细胞分化和脂质积累，从而加剧肥胖流行及相关健康状况。 肝脏被认为是人体至关重要的代谢器官，并在DEHP的代谢与解毒过程中发挥核心作用。DEHP进入人体后，可对肝细胞产生直接毒性，触发炎症反应，并导致显著的脂质代谢紊乱。现有研究表明，DEHP可促进脂肪生成。这主要通过激活特定的核受体实现，尤其是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG/PPARγ）和核受体亚家族1H组成员3（NR1H3）。PPARG的激活会增强脂肪细胞分化和脂肪酸合成，导致肝脏中脂肪积累增加。同样，NR1H3的激活与脂质稳态失调和肝脂肪变性相关。此外，DEHP已被证明会破坏肠道菌群和胆汁酸代谢，进一步加剧肝脂肪变性及相关心血管并发症的风险。除了这些代谢效应外，近期研究强调自噬失调是DEHP诱导毒性的一个关键组成部分。一项先前的研究显示，患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的小鼠表现出DNA甲基转移酶1（DNMT1）表达增加，后者会诱导自噬相关基因启动子的高甲基化，进而损害自噬活性。这些结果表明，DEHP暴露可能通过表观遗传学轴干扰自噬过程。
理解DEHP的毒理学机制对于评估其健康风险以及制定减轻其不良影响的有效策略至关重要。在本研究中，作者利用动物模型和体外系统进行了长期DEHP暴露实验，以探究DEHP诱导的DNA甲基化、自噬过度激活、线粒体损伤与脂质积累之间的复杂关系。结果显示，DEHP暴露显著下调了DNMT1，导致与自噬相关的关键基因发生去甲基化。这种去甲基化导致自噬过程的过度激活，进而引起线粒体损伤，并最终导致肝脏中的脂质积累。该研究强调了在DEHP暴露背景下，自噬、线粒体损伤与脂质积累之间一种先前未被认识的相互作用。
摘译自YU SY, LIU Q, GU YH, et al. DEHP disrupts lipid metabolism via autophagy hyperactivation and mitochondrial dysfunction[J]. Autophagy， 2026. DOI: 10.1080/15548627.2026.2668651. [Epub ahead of print]
转自 iNature
