代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为一个日益严重的全球健康问题，影响着全球数以百万计的人群。MAFLD包括代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFL）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，乃至肝癌。最新的研究进展揭示了转录因子在疾病进展中的作用，为理解疾病的机制和潜在的治疗干预措施提供了更深入的认识。

复旦大学的Yanyong Xu教授团队在本刊发表了题为“Transcription factors, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, and therapeutic implications”的综述文章。该文章系统总结了MAFLD的病理因素，特别是转录因子在MAFLD进展中的作用及其治疗意义。 1、MAFLD的发病机制 MAFLD的发病机制复杂多样，涉及遗传变异、环境因素（如饮食和缺乏运动）、肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗和代谢综合征等诸多因素（图1）。1998年提出的“双重打击假说”，认为胰岛素抵抗是导致肝细胞内甘油三酯积累的关键因素，从而引发MAFL。在此基础上，第二次打击（如脂毒性、氧化应激、细胞因子等）进一步导致肝细胞损伤，最终促使MAFL进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。 2、MAFLD的病理机制与转录因子的关键作用 转录因子是调节基因表达的关键蛋白质，在控制MAFLD中的关键过程（如脂质代谢、炎症、细胞凋亡和纤维化）中发挥着核心作用。例如，转录因子SREBP1c和ChREBP是脂肪生成的关键调节因子，而PPARα和HNF4α则通过调节脂肪酸氧化减轻脂肪变性。转录因子FXR、PPARα/γ、NF-κB和TLR4等在调节炎症和细胞凋亡中起重要作用。肝星状细胞（HSCs）是肝纤维化的主要细胞来源，其激活、增殖和纤维生成是肝纤维化的关键驱动因素。转录因子如PPARγ、KLF6、FOXF1和SMADs等在HSC激活和纤维化中起关键作用（图2）。 3、靶向转录因子的药物研究 目前，针对MAFLD的转录因子调节药物正在临床试验中。例如，THR-β 激动剂Resmetirom和FXR激动剂OCA在改善肝脂肪变性和纤维化方面显示出潜力。然而，由于心血管风险，OCA尚未获得FDA批准。PPARα/γ激动剂（如Saroglitazar）在改善MAFLD相关代谢紊乱方面表现出色，但也存在心血管和肾脏疾病的风险。

总之，MAFLD的发病机制复杂，涉及多种转录因子的异常调节。靶向这些转录因子的药物在临床试验中显示出一定的疗效，但仍需进一步研究其长期效果和安全性。未来的研究应聚焦于开发更特异性的药物，以改善MAFLD患者的代谢紊乱、炎症和纤维化，同时减少不良反应。理想的药物应能同时调节脂质积累和纤维化，而不显著干扰循环系统稳态。

摘译自HU S, AI Y, HU C, et al. Transcription factors, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, and therapeutic implications[J]. Genes Dis, 2025, 12(3): 101372. 

转自 Genes and Diseases