肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）是肝切除术、肝移植和失血性休克中的常见临床问题。持续的HIRI可导致严重的肝功能障碍和全身性炎症反应综合征，最终引发多器官衰竭甚至死亡。然而，其分子机制尚未完全阐明。GRINA是一种定位于内质网膜的钙稳态调节蛋白，在脑、肝脏及肾脏中均有较高表达。既往研究表明，GRINA通过调节未折叠蛋白反应发挥抗凋亡作用，并在脑缺血再灌注损伤中发挥关键调控功能。但其在HIRI中的具体作用及机制仍不明确，因此，深入探讨GRINA在肝脏疾病中的调控作用对于揭示HIRI的病理机制具有重要意义。
2025年1月，哈尔滨医科大学附属第一医院麻勇教授团队在Journal of Hepatology在线发表了题为“GRINA alleviates hepatic ischemia‒reperfusion injury-induced apoptosis and ER-phagy by enhancing HRD1-mediated ATF6 ubiquitination”的研究论文。研究发现，GRINA在肝脏缺血再灌注后表达异常，其水平与肝损伤严重程度呈负相关，提示GRINA可能在HIRI中发挥保护作用。为此，研究团队构建了肝细胞特异性GRINA过表达和敲除的转基因小鼠，并建立了肝脏缺血再灌注损伤模型。通过蛋白质免疫印迹、RT‑qPCR、H&E染色、免疫组化、免疫荧光及TUNEL染色等多种方法，系统评估了GRINA在HIRI中的作用。结果表明，GRINA缺失显著加重了HIRI引起的炎症反应和肝细胞凋亡，而GRINA过表达则明显缓解了这些病理变化。在进一步的机制研究中，研究人员采用转录组测序、质谱分析和蛋白泛素化检测等技术发现，GRINA主要通过与E3泛素连接酶HRD1及内质网应激关键因子ATF6直接互作，促进ATF6的多泛素化降解，从而降低内质网应激及自噬的过度激活，维持细胞内钙稳态。此外，通过AAV系统在小鼠肝细胞中过表达GRINA，同样显著降低了HIRI引起的肝损伤，并减缓了炎症反应和肝细胞凋亡，进一步证明了GRINA在调控HIRI中的关键作用。
总之，该研究强调了GRINA在HIRI发病机制中的核心地位，提出构建GRINA–HRD1–ATF6复合物对于抑制内质网应激诱导的炎症反应和肝细胞凋亡至关重要。研究结果表明，监测GRINA表达水平有望成为评估肝移植和肝切除术后肝损伤的重要指标和潜在靶点，同时也为开发基于GRINA调控的新型治疗策略奠定了理论基础。
摘译自YU H, WANG C, QIAN B, et al. GRINA alleviates hepatic ischemia‒reperfusion injury-induced apoptosis and ER-phagy by enhancing HRD1-mediated ATF6 ubiquitination[J]. J Hepatol, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.01.012. [Epub ahead of print]
（哈尔滨医科大学附属第一医院肝脏微创外科 于洪钧 报道）
