肝脏巨噬细胞可被多种因素如肠道菌群代谢物以及受损的肝细胞释放物等激活。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生发展中，巨噬细胞向促炎表型（M1）的极化是一个重要的病理生理过程。外泌体可传递多种生物学成分如microRNA、蛋白质以及脂质等，因此被作为细胞间通讯的重要媒介。在NAFLD的发生发展过程中，外泌体在肝细胞与巨噬细胞对话中的作用尚未明确。
在这项研究中，我们发现脂毒性肝细胞释放的外泌体富含miR-192-5p，这些外泌体可促进M1型巨噬细胞的激活以及肝脏炎症的发生。NAFLD患者的血清miR-192-5p水平与肝脏的炎症活动评分和疾病进展程度呈现显著正相关。同样，在高脂肪高胆固醇饮食诱导的大鼠脂肪性肝炎模型中，血清miR-192-5p水平与肝脏M1型巨噬细胞数量及肝内促炎因子水平存在显著正相关。脂毒性肝细胞释放的富含miR-192-5p的外泌体较对照组显著增多，它可以诱导CD11b+CD86+巨噬细胞的激活，同时促进iNOS、IL-6和TNF-α的表达。另外，肝细胞来源的外泌体miR-192-5p抑制雷帕霉素不敏感的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白伴侣（Rictor）的蛋白表达，进而抑制蛋白激酶B（Akt）和叉头框转录因子O亚族1（FoxO1）的磷酸化，促进FoxO1的激活，最终引起炎症反应的发生。
基于此项研究结果，脂肪性变性特别是脂毒性肝细胞来源的外泌体miR-192-5p通过调节Rictor/Akt/FoxO1信号通路促进巨噬细胞的活化，进而影响脂肪性肝炎的发生发展。血清外泌体miR-192-5p可作为非酒精性脂肪性肝炎无创诊断标记物及潜在的治疗靶点。
摘译自：Liu XL, Pan Q, Cao HX, et al. Lipotoxic Hepatocyte‐Derived Exosomal MicroRNA 192‐5p Activates Macrophages Through Rictor/Akt/Forkhead Box Transcription Factor O1 Signaling in Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Hepatology, 2020,72(2):454-469.
（上海交通大学医学院附属新华医院 刘晓琳 范建高报道）
