代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，部分患者可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），出现肝细胞损伤、持续性炎症和纤维化，增加肝硬化和肝癌风险。炎症是推动这一转化的核心环节，然而，肝脏炎症发生和持续的分子机制仍不明确。ACSS家族是细胞内合成酰基辅酶A的关键酶系，还参与乙酰化及各种新的酰化作用，提示其可能通过代谢与表观遗传调控参与MASH，但哪个成员在肝脏中发挥主要作用尚不清楚。

近日，重庆医科大学胡文全教授团队联合中国科学技术大学段亚君教授，天坛医院李凯教授，在Nature Communications上发表了题为“ACSS2-KAT5 complex-driven histone crotonylation orchestrates a pro-inflammatory program to promote the transition from MASLD to MASH” 的研究论文。该研究揭示了肝细胞ACSS2独立于其经典的脂肪生成功能，其可作为表观遗传调控因子，与KAT5形成复合物，通过增强AIF1启动子区组蛋白巴豆酰化，驱动炎症与肝细胞衰老，最终促进MASLD向MASH进展。

该研究揭示了ACSS2促进MASLD向MASH进展的表观调控机制。脂质过载时，ERK信号磷酸化ACSS2 Ser267位点，促使其进入细胞核。入核后，ACSS2与KAT5形成复合物，结合于AIF1启动子区，通过增强H3K18cr和H3K27cr巴豆酰化激活AIF1转录。升高的AIF1诱发肝脏炎症并驱动肝细胞衰老。衰老细胞释放SASP，进一步募集免疫细胞，形成炎症正反馈，最终加速MASH及肝纤维化进展。遗传或药理学抑制ACSS2、阻断AIF1或清除衰老细胞均可缓解MASH。ACSS2–KAT5–AIF1轴将代谢感知、表观调控、炎症与衰老相联结，为阻断MASLD向MASH进展提供了新靶点。

摘译自Wen, X., Wu, K., Wang, M. et al. ACSS2-KAT5 complex-driven histone crotonylation orchestrates a pro-inflammatory program to promote the transition from MASLD to MASH[J]. Nat Commun , 2026 .  DOI.org/10.1038/s41467-026-75819-7.[Epub ahead of print] 

(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 柳涛 高沿航 报道)