已有报道显示，无论采用何种体重指数（BMI）临界值、不分种族，瘦人群脂肪性肝病整体患病率约19.2%。但在瘦人群脂肪性肝病大类中，仍存在一类经影像学/指数证实存在肝脂肪变性、但无任何心血管代谢危险因素（CMRF）因而无法满足代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）诊断标准的特殊亚组，本研究将符合BMI正常、无任何代谢危险因素的瘦人脂肪肝群体定义为隐源性脂肪性肝病（cryptogenic SLD）；目前针对该亚型的研究仍十分匮乏。但在这类看似“无诱因”的脂肪性肝病亚型，肝脏损伤与肝病死亡风险显著升高，是临床极易漏诊的肝病隐患。
2026年7月3日Dae Won Jun团队于《Gut》期刊在线发表《Cryptogenic steatotic liver disease: a lean phenotype associated with increased liver-related mortality》，是一项包含UKB MR-PDFF队列、UKB HSI队列、KNHIS队列、NHANES队列、NHANES多中心/多队列的观察性研究，总样本量高达693,936人，全面分析隐源性SLD的临床表型及各类长期不良结局发生特征。 该研究在瘦型SLD的基础上，严格统一设置纳入与排除标准：剔除18岁以下、基线合并恶性肿瘤、重度饮酒（男性≥420g/周、女性≥350g/周）、乙肝表面抗原/丙肝抗体阳性、代谢危险因素数据缺失人群；瘦人群判定标准区分人种（非亚裔BMI＜25kg/m²、亚裔BMI＜23kg/m²）。将隐源性SLD定义为：瘦人群经影像学/指数证实存在肝脂肪变性、无任何记录心血管代谢危险因素（CMRF）；瘦型MASLD（lean MASLD）定义为瘦人群经影像学/指数证实存在肝脂肪变性且伴≥1项代谢异常。横断面队列分别采用MR-PDFF、肝脂肪指数（HSI）、受控衰减参数（CAP）、B超、MRE完成肝脏脂肪与纤维化定量检测，同时检测肝脏生化、血脂、遗传多态性指标；纵向队列（UKB-HSI、KNHIS）随访全因死亡、肝脏相关死亡、肝细胞癌、肝外肿瘤等终点事件，并采用严格酒精排除标准后，验证结果稳健性。 研究利用UK Biobank的MRI质子密度脂肪分数（MR-PDFF）直接定量肝脏脂肪（金标准），发现瘦人（非亚裔BMI<25kg/m²，亚裔BMI<23kg/m²）SLD患病率为3.4%（1195/30847），其中13.7%不存在任何CMRF，在UKB HSI队列中为9.8%，在NHANES中为14.7%，而在KNHIS队列中高达44.4%。这表明，在真实世界的临床实践中，隐源性SLD在瘦人脂肪肝中并非罕见。 在UKB MR-PDFF队列中，与非SLD/无CMRF的健康对照组相比，隐源性SLD组的对比增强T1加权成像（cT1）值显著高于健康对照组（711.3±55.1 ms vs 674.0±41.1 ms，P<0.0001），ALT、γ-GT升高（ALT 19.6 vs 16.8 IU/L，γ-GT 27.8 vs 22.0 IU/L），以上提示该亚型人群肝脏存在更活跃的炎症反应。 在MRE队列中，隐源性SLD组的肝纤维化负荷更高。以3.2kPa为截断值，隐源性SLD组的纤维化检出率为3.7%，远高于健康对照组的1.0%（P=0.020）。当截断值提高到4.2kPa（提示更显著的纤维化）时，隐源性SLD组的检出率跃升至2.2%，而健康对照组为0%（P<0.001）。 在UKB PDFF队列中，隐源性SLD组PNPLA3、TM6SF2脂肪肝易感等位基因携带率显著上调，显著高于健康对照组（57.3% vs 37.7%，P<0.0001；31.1% vs 13.1%，P<0.0001）。这两个基因位点已被证实与肝细胞脂质代谢和纤维化进展密切相关。值得注意的是，隐源性SLD与lean MASLD遗传风险负荷上相似，提示遗传因素在隐源性SLD的发病中扮演了核心角色。 在校正年龄、性别、吸烟、基础合并症、社会经济等全部混杂因素后，KNHIS队列隐源性SLD肝脏相关死亡HR=2.5（95% CI 1.41~4.33，P=0.002），在所有模型调整后，该关联保持稳定。UKB-HSI队列隐源性SLD仅96人，肝脏相关死亡仅1例，但HR=13.2（95% 1.90~92.4，P=0.009），统计学上不稳定，但与KNHIS的方向一致；即便实施更严格酒精剔除标准，肝脏死亡关联仍持续存在。该亚型肝细胞癌发病风险无上升，但肝外恶性肿瘤发生风险显著增高，与lean MASLD不同，其心血管不良事件风险无明显升高。
本研究依托多中心、多队列研究证实，隐源性SLD并非少见，是瘦人群脂肪性肝病不可忽视的独立亚型。即便患者不存在高血压、糖脂代谢紊乱等传统心血管代谢危险因素，该群体仍存在持续性肝脏炎症、肝纤维化进展风险，长期肝脏相关死亡风险显著高于无脂肪肝、无代谢异常的瘦人对照人群。该亚型以肝脏特异性损伤为核心特征，PNPLA3、TM6SF2遗传易感变异是该亚型重要发病驱动因素。研究打破了“BMI正常、代谢指标无异常即不存在肝脏风险”的固有临床认知，为瘦人群脂肪肝分层筛查、个体化干预提供了全新循证依据。
摘译自：Yoon EL, Lee HY, Lee J, et al . Cryptogenic steatotic liver disease: a lean phenotype associated with increased liver-related mortality[J]. Gut, 2026 . DOI: 10.1136/gutjnl-2026-339142.[Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 张佳宁 王中峰 报道）
