重症登革热（Severe Dengue, SD）是登革病毒（DENV）感染导致死亡的主要原因之一，肝损伤是最常见的并发症之一。目前除对症支持治疗外，尚无针对重症登革热肝损伤的特效药物。既往观点认为，肝损伤主要由病毒直接感染或免疫系统过度激活引发的“细胞因子风暴”所致，但代谢层面的系统性改变及其在肝损伤中的驱动作用，此前缺乏深入研究。

2026年，中国医学科学院&北京协和医学院医学实验动物研究所王卫团队联合基础医学研究所杨隽韬团队，在《Journal of Hepatology》发表研究论文，首次通过多组学与单细胞测序技术系统描绘了重症登革热肝损伤的动态分子图谱，揭示了肝细胞碳代谢紊乱在肝损伤中的核心驱动作用，并提出FDA已获批的小分子激酶抑制剂福他替尼（Fostamatinib）作为潜在治疗策略。研究包含三个相互衔接的层面：首先，利用DENV2 N10感染Ifnar1基因敲除小鼠建立重症登革热肝损伤模型，在2、4、6天三个时间点分别采集肝脏进行批量RNA测序、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析；其次，对同一模型的肝脏组织进行单细胞RNA测序，精细解析肝细胞与肝单核吞噬系统（HMPS）之间细胞通讯的改变；最后，在动物模型及THP-1巨噬细胞与Huh7肝细胞共培养体系中，验证福他替尼对BTK信号通路的抑制效果及其对肝损伤和碳代谢紊乱的缓解作用。 研究发现，多组学分析显示重症登革热小鼠肝脏中代谢相关通路普遍下调，而吞噬体/免疫相关通路显著上调。单细胞测序进一步揭示，肝细胞数量显著减少，而HMPS细胞（包括库普弗细胞、单核细胞、巨噬细胞）及中性粒细胞大量浸润。细胞通讯分析表明，HMPS细胞通过TNF、IL-1、IL-12等炎症信号通路与肝细胞异常对话；肝细胞中碳代谢关键酶IDH1在蛋白水平显著下降。磷酸化蛋白质组学及免疫荧光共定位证实，HMPS细胞中BTK激酶被异常磷酸化激活。在治疗层面，福他替尼可显著降低重症登革热小鼠肝脏病变面积，降低血清转氨酶AST/ALT水平，并在超高致死剂量感染模型中延长生存期约1天。体外共培养实验证实，福他替尼（R788及其活性代谢物R406）可抑制巨噬细胞中BTK的表达、减少炎症因子分泌，并恢复肝细胞中IDH1的表达。 本研究的核心贡献主要体现在三个方面。第一，突破了既往“炎症风暴”单一解释框架，首次从多组学层面将重症登革热肝损伤的发病机制推进至“免疫驱动的肝细胞碳代谢重编程”这一新维度，揭示了代谢紊乱在肝损伤中的核心驱动地位。第二，通过单细胞测序与空间定位技术，精确锁定了BTK激酶在HMPS细胞中的异常激活是连接炎症信号与肝细胞代谢崩溃的关键节点，为靶向治疗提供了精确的分子靶点和细胞定位。第三，提供了福他替尼作为FDA已获批药物在重症登革热肝损伤中“老药新用”的概念验证，为尚无特效药的致命性传染病提供了一种具有临床转化潜力的治疗策略。

该研究仍处于临床前探索阶段，尚存若干重要局限。首先，研究采用Ifnar1基因敲除小鼠模型，小鼠完全缺乏I型干扰素受体，虽能模拟重症表型，但无法完全反映人类重症登革热的免疫状态，可能放大病毒复制和炎症反应，导致疗效被高估。其次，福他替尼仅在高致死剂量感染模型中延长生存约1天，未能完全阻止死亡，提示单药治疗效果有限，未来可能需要联合抗病毒药物或其他抗炎策略。第三，福他替尼为多靶点激酶抑制剂，研究未通过BTK基因敲除动物独立验证其疗效是否完全依赖于BTK抑制，难以排除其他靶点的贡献。第四，研究仅使用DENV2 N10单一病毒株，对四种血清型及临床流行株的普适性尚不明确。第五，福他替尼虽已在人体获批用于免疫性血小板减少症，但尚未在任何登革热患者群体中开展临床试验，从动物模型到临床转化的距离仍然较长。综合来看，本研究最重要的意义并非宣布福他替尼已成为重症登革热新药，而是为这一领域提供了一个清晰的研究转向：从描述炎症和损伤现象，迈向可干预、可靶向的分子机制与代谢通路，为后续药物开发和临床验证提供了明确的理论基础。后续仍需在免疫健全动物模型、不同病毒株及前瞻性临床队列中进一步验证BTK-碳代谢通路的因果关系，并通过严格临床试验评估福他替尼在登革热患者中的安全性、有效性和最佳用药时机。

摘译自 Chen Q, Yang W, Yuan YZ, et al. Disruption of carbon metabolism by the hepatic mononuclear phagocytic system drives liver injury in a mouse model of severe dengue[J]. Journal of Hepatology, 2026 . DOI: 10.1016/j.jhep.2026.06.045.[Epub ahead of print] 

（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 宋岩 金清龙 报道）