肝纤维化是慢性肝病进展的关键阶段，然而目前仍缺少针对肝纤维化本身的有效药物。传统观点认为，肝纤维化的核心驱动细胞是肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）。但近年来越来越多的研究表明，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）作为肝脏最主要的非实质细胞，其功能改变尤其是毛细血管化，是肝纤维化发生发展的“前哨事件”。在健康肝脏中，LSEC具有独特的窗孔结构和高度分化的表型，不仅保证肝窦内高效物质交换，还通过一氧化氮（NO）等信号维持HSC的静息状态。一旦发生慢性肝损伤，LSEC率先出现窗孔减少、基底膜沉积和内皮标志物改变，即“毛细血管化”。这一改变在临床上往往早于明显纤维沉积和肝功能异常，却为后续HSC激活、炎症放大和纤维化不可逆进展奠定基础。因此，从临床角度看，阻断或逆转LSEC毛细血管化，可能是干预肝纤维化最早、也最具潜力的切入点之一。

2026年2月11日，上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科蔡晓波/陆伦根团队在Gut发表研究，揭示了肝窦内皮细胞毛细血管化促进肝纤维化进展的新机制，为肝纤维化的防治提供了新的理论依据。 该研究系统揭示了小GTP酶RAP1A（Ras-associated protein 1A）在LSEC稳态维持及肝纤维化中的关键作用。研究者在多种小鼠肝纤维化模型以及人类肝硬化组织中发现，LSEC内RAP1A表达显著下调。内皮细胞特异性敲除Rap1a的小鼠在尚未出现明显肝损伤或炎症的情况下，即可观察到LSEC表型去分化和毛细血管化；随着时间推移，小鼠自发性出现肝纤维化和肝功能损害。在CCl4和DDC诱导的肝纤维化模型中，内皮细胞特异性敲除Rap1a的小鼠表现为肝窦毛细血管化显著加重，并伴随肝纤维沉积增加、炎症反应增强及肝功能损害加剧。机制研究表明，RAP1A通过稳定RAF1蛋白抑制Notch信号异常激活；RAP1A缺失会促进RAF1蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解，导致Notch胞内结构域（Notch intracellular domain, NICD）核转位增加，Notch信号异常激活。通过药物（RAP1激活剂8-pCPT-2′-O-Me-cAMP）方式激活RAP1A，可以显著缓解CCl4和DDC诱导的小鼠肝纤维化，表现为LSEC窗孔恢复、毛细血管化减轻、肝纤维沉积减少以及肝功能指标改善。

Notch信号早已被证实与LSEC去分化、血管异常和纤维化密切相关，该研究首次将RAP1A明确定位为Notch异常激活的重要“上游闸门”。这一发现提示，相较于直接靶向HSC，调控LSEC表型、恢复肝窦内皮稳态可能是一种更早期、更上游的抗纤维化干预策略。总体而言，RAP1A不仅是连接肝窦内皮功能失衡与肝纤维化的重要分子枢纽，也为未来肝纤维化的精准治疗提供了新的理论基础和潜在靶点。

摘译自Chen G, Dai W, Wang J, Shen Z, et al . Endothelial RAP1A attenuates sinusoidal capillarisation and liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation[J]. Gut, 2026 . DOI: 10.1136/gutjnl-2025-337143. [Epub ahead of print] 

(上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科 陈光文 报道)