代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，疾病可由单纯脂肪变逐步进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌，但目前能够直接阻断疾病进展的治疗手段仍然有限。近年来，肠-肝轴和肠屏障损伤被认为是MASLD发生发展的重要环节：肠上皮紧密连接破坏后，细菌成分及肠腔代谢物可经门静脉进入肝脏，持续放大炎症和纤维化。胆盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）是广泛存在于肠道细菌中的功能酶，可将宿主来源的结合型胆汁酸（conjugated bile acids，CBAs）去结合，生成非结合型胆汁酸（unconjugated bile acids，UBAs）。由于BSH在人类细胞中没有同源酶，理论上具有较好的微生物特异性和可成药性。作者团队此前在人体肠上皮细胞和MASLD大鼠模型中发现，UBAs可损伤肠屏障，而抑制BSH活性可增加CBAs、减轻肠通透性升高及肝损伤；但这一机制是否同样存在于MASLD患者、是否由某一优势菌群驱动，以及患者来源菌群能否被小分子BSH抑制剂有效干预，仍缺少直接证据。
2026年，哈佛医学院A. Sloan Devlin与麻省总医院/哈佛医学院Raymond T. Chung团队联合加州大学圣迭戈分校、耶鲁大学、杜克大学等多中心，在《Gut Microbes》发表Brief Report，系统评估人类MASLD进展过程中BSH活性的变化及其治疗可行性。研究包含三个互相衔接的层面：首先，收集16例因门静脉高压接受经颈静脉肝内门体分流术的晚期肝硬化患者门静脉血，采用超高效液相色谱-质谱联用技术定量胆汁酸；其次，分析111份覆盖F0-F4纤维化阶段的MASLD患者粪便样本，同步检测粪便胆汁酸、厌氧条件下的BSH功能活性及16S rRNA菌群组成；最后，从高BSH活性患者粪便中厌氧分离菌株，通过活性引导筛选寻找BSH高活性细菌，并测试小分子抑制剂AAA-10和GR-7对患者菌群及单菌株的抑制效果。 研究首先在人类样本中提供了“胆汁酸跨越受损肠屏障进入门静脉”的概念性证据。晚期肝硬化患者门静脉总胆汁酸平均约为116 μmol/L，明显高于既往无肝病人群文献报道的约15 μmol/L；门静脉中UBAs平均约为28 μmol/L，而正常肝功能人群既往报道通常较低或难以检出。由于健康人群门静脉采血受到伦理和技术限制，该比较采用历史文献对照，仍应谨慎解释。进一步在一例MASLD患者来源的精准肝切片中，CBAs处理降低了促纤维化基因ACTA2和TIMP1的表达，而UBAs未显示类似保护作用；在人原代肝星状细胞和LX2细胞中也观察到CBAs与UBAs对纤维化相关基因表达的差异影响。更关键的是，在111例MASLD粪便队列中，F3-F4进展期纤维化患者的粪便总胆汁酸水平下降，而粪便BSH活性显著升高，提示“BSH活性增强—胆汁酸去结合增加—肠腔胆汁酸减少/跨屏障转运增加—肝损伤加重”可能构成MASLD进展中的功能链条。需要指出的是，本研究并未直接测量患者肠通透性，因此这一联系目前仍属于与既往动物机制相一致的临床关联。与常见先测序、再寻找差异菌的研究路径不同，本研究最具启发性的结果是菌群组成并不能充分解释BSH功能增强。对111份样本进行16S rRNA测序后，研究者未发现能够稳定解释BSH升高的优势菌属或菌纲，作者因此转向“活性引导”的培养筛选：从3份高BSH活性患者粪便中共培养616株细菌，并对其中264株进行鉴定，最终获得来自22个菌属的41个物种，其中37个物种具有BSH活性，约占90%，说明BSH是一种广泛分布、具有明显功能冗余的微生物能力。这解释了为何单纯依赖分类学丰度难以发现稳定信号，也突出菌群在做什么可能比菌群多少更接近疾病机制。 在治疗验证中，AAA-10和GR-7被用于7份高BSH活性患者粪便菌群的离体实验。两种抑制剂可降低其中6份样本的BSH活性，且GR-7整体效果优于AAA-10。随后，研究者在患者来源单菌培养中进一步验证GR-7：37株受试菌中有29株的BSH活性至少下降30%，同时未观察到细菌存活率下降，提示其作用并非通过“杀菌”，而是选择性抑制微生物代谢功能。部分菌株如Agathobacter rectalis、Blautia faecis和Blautia wexlerae对GR-7相对不敏感，也提示未来需要根据个体菌群功能谱选择或组合抑制剂。该结果为一种不同于抗生素的微生态干预范式提供了依据，不必清除整类细菌，而是精准压制可能致病的共享酶活性，从而将胆汁酸池从UBAs方向重新推向CBAs。本研究的核心贡献主要体现在三个方面。第一，它将作者团队此前在细胞和动物中的发现延伸至人类MASLD样本，首次把粪便BSH活性升高与纤维化进展联系起来；第二，它证明了微生物“功能活性”可能比菌群组成更稳定、更接近疾病表型，提出以粪便BSH活性而非单纯测序结果进行患者分层；第三，它在患者来源微生物群落中验证了小分子BSH抑制剂的广谱功能抑制能力，为开发不依赖广谱杀菌的微生态靶向治疗提供了概念验证。作者进一步提出，未来可利用约2小时的粪便BSH反应结合质谱分析，在较短时间内评估患者BSH活性及其对不同抑制剂的离体敏感性，从而为MASLD微生物功能导向的精准治疗建立潜在路径。
该研究仍在探索阶段，离临床转化有较长距离。粪便样本跨多年收集，冻存和复苏可能影响部分厌氧菌存活；单一富集培养基无法覆盖全部肠道菌；患者的体质指数、糖尿病状态和用药资料不完整，潜在混杂因素无法充分校正；门静脉血样本来自混合病因的晚期肝硬化患者，并非MASLD特异队列，且采用历史无肝病数据作为对照；患者肠通透性未被直接检测，缺少同一患者粪便、门静脉血及外周血的配对分析；此外，研究仅完成离体抑制和短期细胞或组织验证，尚未证明BSH抑制剂能够在人类体内改善纤维化或临床结局。综合来看，这项研究最重要的意义并不是宣布BSH抑制剂已经成为MASLD新药，而是为该领域提供了一个清晰的研究转向：从描述菌群组成，进一步迈向可测量、可干预、可用于患者分层的微生物功能。后续仍需在前瞻性纵向队列、不同人群及疾病早期阶段中验证BSH活性与肠屏障和肝纤维化的因果关系，并通过动物药效、安全性评价及早期临床试验确认长期抑制BSH对胆汁酸信号和宿主代谢的综合影响。
摘译自 Jones EV, Wang Y, Wei W, et al. Bile salt hydrolase activity as a rational target for MASLD therapy[J]. Gut Microbes, 2026 . DOI: 10.1080/19490976.2025.2608437.[Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 郭明娟 高沿航 报道）
