非酒精性脂肪肝（NAFLD）与许多细胞因子有关，尤其是白细胞介素6（IL-6）。然而，IL-6在NAFLD中的作用尚未明确。本研究主要是探讨髓系细胞特异性IL-6信号如何通过调控髓系细胞中抗纤维化microRNA-223（miR-233），影响非酒精性脂肪性肝病。
招募非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者、非酒精性脂肪肝炎患者(NASH) 和健康对照，并测定其血清IL-6和可溶性IL-6受体α (sIL-6Rα)。
相比健康对照，NAFLD和 NASH患者中的血清IL-6和可溶性sIL-6Rα水平升高，且IL-6的水平与循环淋巴细胞、单核细胞的数量呈正相关。在高脂饮食喂养的Il6敲除(KO)和Il6受体α (Il6ra)条件性敲除小鼠中，研究了IL-6在NAFLD的作用。相较野生型小鼠，高脂饮食喂养的Il6 KO小鼠出现了肝损伤和肝纤维化，但是炎症较少;肝细胞特异性Il6ra KO小鼠出现更多脂肪变性和肝损伤，而髓系特异性Il6ra KO小鼠肝浸润性巨噬细胞和中性粒细胞数量减少、死亡增多，纤维化程度更重。进一步的机制研究发现，高脂饮食喂养的髓系特异性Il6ra KO小鼠肝纤维化增加，是由于抗纤维化的miR-233减少，后续miR-233靶基因PDZ结合基序的转录激活因子(TAZ)水平升高，该因子起促进NAFLD纤维化的作用。在体外试验中，IL-6能够上调外泌体生成相关基因的表达，然后促进巨噬细胞释放富含miR-233的外泌体，miR-233通过外泌体传递到肝实质细胞中减少促纤维化TAZ的表达。最后，NAFLD患者中血清IL-6和miR-223水平升高并成正相关性。
髓系特异性IL-6信号通过促进富含miR-233的外泌体释放抑制肝实质细胞中促纤维化因子表达，为NAFLD的治疗提高新的策略。
摘译自HOU X, YIN S, REN R, et al. Myeloid-cell-specific IL-6 signaling promotes microrna-223-enriched exosome production to attenuate NAFLD-associated fibrosis[J]. Hepatology, 2021, 74(1): 116-132. DOI: 10.1002/hep.31658.
(宁波大学医学院附属医院消化中心 侯昕 邓海燕 报道)
