门静脉-肝窦血管性疾病(PSVD)是一组无肝硬化，以门静脉和肝窦病变为特征的肝脏血管疾病，而不论是否存在门静脉高压。它可以继发于凝血障碍或毒性物质的损伤。然而，在大多数情况下，PSVD的原因仍然未知。遗传性PSVD病例非常罕见，但它们特别有趣，并可能揭示与该疾病相关的遗传改变和分子机制。
对一个黎巴嫩多代PSVD家族的4名患者和2名健康个体进行了基因组测序，并在患者中发现了一个FCH和双SH3结构域1(FCHSD1)的杂合性有害变体(C.547C>T，P.R183W)和一个非特征性基因。这种变异与疾病分离，其遗传模式是具有可变表达性的常染色体显性遗传。人FCHSD1的RNA结构模型表明，与FCHSD1R183W相对应的547位C-to-T替换可能增加信使RNA（mRNA）和蛋白质的稳定性及其与雷帕霉素机制靶蛋白LST8的相互作用。 生化分析证实了这些预测，表明FCHSD1R183W可诱导FCHSD1 mRNA的高度稳定、FCHSD1蛋白的过度表达和MTORC1的激活。通过CRISPR/Cas9基因组编辑，将这一人类FCHSD1变异体导入小鼠体内。 15只携带人FCHSD1R183W变异体的小鼠中有9只模仿了包括脾肿大和门静脉扩大在内的人PSVD的表型。
FCHSD1结构和功能异常导致mTOR通路过度激活，并可能导致PSVD。
摘译自SHAN J, MEGARBANE A, CHOUCHANE A, et al. Genetic predisposition to porto-sinusoidal vascular disorder: A functional genomic-based, multigenerational family study[J]. Hepatology, 2022. DOI: 10.1002/hep.32735. [Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 纪竹慧 辛桂杰 报道）
