2023年2月，清华大学药学院，生物有机磷化学与化学生物学教育部重点实验室的Cheng Ll 在期刊Hepatology（IF=17.298）以Hepatic mitochondrial NAD+ transporter SLC25A47 activates AMPKα mediating lipid metabolism and tumorigenesis”为题发表了以探究肝线粒体NAD+转运蛋白SLC25A47在在肝脏代谢中的生理作用为目标的研究成果。
SLC25A47是一种线粒体载体蛋白，最初在HCC患者的肿瘤中发现，被鉴定为肝细胞癌（HCC）下调载体蛋白。以往研究表明SLC25A47可能参与脂质代谢。然而，其生理功能和底物尚不清楚。该研究旨在研究SLC25A47在肝脏代谢中的生理作用以及潜在底物。
通过对二甲双胍治疗和未治疗的小鼠原代肝细胞进行RNA测序分析，作者发现二甲双胍可以转录激活Slc25a47的表达，继而通过AMPKα，SREBPs调节脂质代谢稳态。采用Slc25a47敲除、过度表达和DEN诱导的HCC小鼠模型等方法，他们分析了Slc25a47调节脂质代谢和HCC发展的分子机制。此外，作者还构建了人类SLC25A47的同源性模型，并对人类代谢产物进行了虚拟筛选，被摄取实验证实NAD+是SLC25A47的底物。
他们的研究表明，SLC25A47是一种肝细胞特异性线粒体NAD+转运蛋白，其缺乏时，NAD+转运降低，继而SIRT3活性降低，AMPKα活性受到抑制，并通过AMPKα-SREBPs信号通路促进脂质合成，导致脂质滴在肝脏中积聚，最终导致NAFLD和HCC的发生。SLC25A47，是二甲双胍的药理学靶点之一，通过AMPKα调节脂质稳态，并可能作为治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和HCC的潜在药物靶点。
摘译自CHENG L, DEEPAK RNVK, WANG G, et al. Hepatic mitochondrial NAD+ transporter SLC25A47 activates AMPKα mediating lipid metabolism and tumorigenesis[J]. Hepatology, 2023. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000314.
（吉林大学第一医院 董美丽 温晓玉 报道）
