膜联蛋白A11被鉴定为IgG4相关性胆管炎(IRC)的自身抗原，IRC是一种B细胞驱动的疾病。膜联蛋白A11调节钙依赖的胞吐作用，这是蛋白质插入靶膜的关键机制。人类胆管细胞形成顶端的“胆汁碳酸氢盐保护伞”，被认为是抵御有害的疏水性胆汁酸流的防御手段。该碳酸氢盐分泌机制包括氯化物/碳酸氢盐交换器AE2和氯化物通道ANO1。我们旨在研究膜联蛋白A11在人胆管细胞中的表达和功能，以及IgG1/IgG4介导的针对膜联蛋白A11的自身反应在IRC发病机制中的潜在作用。
应用免疫组化和免疫荧光技术研究肝组织中膜联蛋白A11的表达。在人对照组和ANXA11基因敲除的H69胆管细胞中，分别用比值显微荧光测定法、细胞表面生物素化和22，23-3H-甘氨酸脱氧胆酸渗透法检测细胞内PH、AE2和ANO1的表面表达以及胆汁酸内流。经含抗膜联蛋白A11 IgG1/IgG4自身抗体的IRC患者血清和疾病对照血清孵育H69胆管细胞后，用活细胞显微镜观察膜联蛋白 A11-mEmerald和ANO1-mCherry的定位。
膜联蛋白A11在人胆管细胞中强表达，而在肝细胞中不表达。敲除ANXA11导致ANO1的质膜表达减少，细胞内PH碱化和胆汁酸内流失控，但不影响AE2的表达。细胞内高钙条件导致膜联蛋白A11膜移位，并与ANO1共定位。与IRC患者血清孵育可抑制膜联蛋白A11膜移位，减少ANO1表面表达。
胆管细胞膜联蛋白A11介导氯化物通道ANO1的顶膜丰度，从而支持胆汁碳酸氢盐的分泌。含有抗膜联蛋白A11 IgG1/IgG4自身抗体的IRC患者血清抑制质膜插入。抗膜联蛋白A11自身抗体可能通过削弱“胆汁碳酸氢盐保护伞”而参与IRC的发病机制。
摘译自HERTA T, KERSTEN R, CHANG JC, et al. Role of the IgG4-related cholangitis autoantigen annexin A11 in cholangiocyte protection[J]. J Hepatol, 2022, 76(2): 319-331. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.10.009.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 崔仕元 高润平 报道）
