非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为全球最常见的慢性肝病。晚期NAFLD，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，被认为是导致终末期肝损伤的主要原因，但目前还没有FDA批准的治疗方案。谷胱甘肽硫-转移酶Mu-2(GSTM2)是一种Ⅱ相解毒酶。然而，其在NASH中的作用尚未阐明。
该研究采用多重RNA测序分析检测NASH患者肝细胞GSTM2的表达。采用体外和体内功能增益或丧失的方法研究GSTM2在NASH中的作用和分子机制。
该研究发现GSTM2是NASH进展的敏感应答者和有效抑制剂。GSTM2在NASH进展过程中显著下调。肝细胞GSTM2缺乏显著加重了高脂饮食和高脂/高胆固醇饮食引起的胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。在机制上，GSTM2通过直接与凋亡信号调节激酶1(ASK1)相互作用来维持MAPK通路的信号传导。GSTM2直接与ASK1的N-末端区域结合，并抑制ASK1的N-末端二聚化，从而在代谢障碍的情况下抑制ASK1的磷酸化及其下游JNK/p38信号通路的激活。
这些数据表明，肝细胞GSTM2是一种内源性抑制因子，通过阻断ASK1 N端二聚化和磷酸化来防止NASH进展。激活GSTM2有望成为NASH的治疗策略。非酒精性脂肪性肝炎急需新的治疗策略。该研究发现GSTM2蛋白对代谢应激具有保护作用。旨在提高GSTM2活性的疗法有望用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗。
摘译自LAN T, HU Y, HU F, et al. Hepatocyte glutathione S-transferase mu 2 prevents non-alcoholic steatohepatitis by suppressing ASK1 signaling[J]. J Hepatol, 2022, 76(2): 407-419. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.040.
（吉林大学第一医院感染病中心肝病科 苑广菲 高沿航 报道）
