对乙酰氨基酚(APAP)过量使用仍然是导致急性肝功能衰竭的常见原因，通常伴有血清胆汁酸(BAs)水平升高。但BAs的病理生理作用尚不清楚。多特蒙德工业大学莱布尼茨工作环境与人为因素研究中心Ahmed Ghallab等人研究了BAs在APAP诱导的肝毒性中的作用。
该研究对小鼠体内BA的转运进行了活体成像，定量测定了APAP过量的小鼠和患者血清中内源性BA的浓度，通过质谱分析和MALDI-MS成像分析肝组织和胆汁，通过紧密连接蛋白的免疫染色和荧光标记物的活体成像评估了血-胆汁屏障的完整性和氧化应激的作用，确定了BAs的细胞内毒性浓度，并进行干预以阻断肝细胞从血液中摄取BA。在细胞死亡开始之前，APAP过量使用会在肝中央小叶周围区域引起大规模的氧化应激，同时引起血-胆汁屏障的破坏。因此，BAs从胆小管渗漏到肝血窦中，然后它们通过基侧膜被肝细胞摄取，分泌到胆小管内，重复循环，即BA的“无效循环”，导致细胞内BA浓度升高，高到足以导致肝细胞死亡。重要的是，通过Myrcludex B药理敲除NTCP和Oatp基因敲除阻断BA再摄取可显著减轻APAP诱导的肝毒性。
过量使用APAP会导致血-胆汁屏障的破坏，导致无效的BA循环，引起大规模的氧化应激从而导致肝细胞死亡。阻断BA循环可能是APAP中毒后的一种治疗选择。目前只有N -乙酰半胱氨酸这一种药物被批准用于治疗对乙酰氨基酚过量使用所致的肝损伤，且只有在摄入后8小时内给药有效。该研究确定了对乙酰氨基酚过量使用导致肝细胞胆汁酸浓度增加(超过毒性阈值)的机制。阻断这一机制可以防止对乙酰氨基酚在小鼠中引起的肝毒性，来自患者的证据表明，与N-乙酰半胱氨酸相比，这种治疗可能在对乙酰氨基酚摄入后更长的时间内有效。
摘译自Ahmed Ghallab, Reham Hassan,et.al. Interruption of bile acid uptake by hepatocytes after acetaminophen overdose ameliorates hepatotoxicity. J. Hepatol. 2022, 77, 71-83.
《临床肝胆病杂志》 报道
