高同型半胱氨酸血症(HHcy)是一种代谢紊乱综合征，主要原因是同型半胱氨酸(Hcy)的不适当清除和/或积聚，最常见的原因是膳食中叶酸(Fol)或维生素B12(B12)的摄入量较低，或者MTHFR和CBS基因的突变。最近的一些临床研究表明，血清Hcy水平与NASH呈正相关，B12和Fol水平与NAFLD/NASH严重程度呈负相关。然而，HHcy是否在NASH中起致病作用尚不清楚。在这里，来自Duke-NUS Medical School的Madhulika Tripathi和Brijesh Kumar Singh共同在小鼠模型、临床患者和灵长类动物中研究了HHcy在NASH中的作用。
研究者们在饮食和遗传方面对小鼠模型、患者和灵长类动物中检测了HHcy对NASH进展、代谢和自噬的影响。他们使用维生素B12(B12)和叶酸(Fol)来逆转小鼠和细胞培养的NASH特征。NASH患者血清同型半胱氨酸(Hcy)水平与肝组织炎症和纤维化程度相关。肝Hcy升高可诱发和加重NASH。NASH患者肝脏同型半胱氨酸代谢酶基因表达下调。令人惊讶的是，他们发现NASH中多种肝脏蛋白的同型半胱氨酸化和泛素化增加，包括关键的自噬/溶酶体融合蛋白Synaxin 17(Stx17)。这种蛋白被同型半胱氨酸化和泛素化降解，进而导致了自噬的阻断。Stx17的基因编辑揭示了它在HHcy过程中调节自噬、炎症和纤维化的关键作用。显著促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的B12/Fol能降低同型半胱氨酸和肝脏同型半胱氨酸相关蛋白水平，恢复Stx17的表达和自噬，刺激脂肪酸的β氧化，并改善之前已经诊断为NASH小鼠的肝脏组织学。
总之，HHcy通过Stx17同型半胱氨酸化在NASH的发病机制中起关键作用，HHcy降低Stx17的自噬能力。通过维生素B12/叶酸可以恢复Stx17的自噬能力，使NASH患者的炎症和纤维化减轻，补充维生素B12/叶酸可能是NASH的一种新的一线治疗方法。
摘译自Tripathi M, Singh BK, Zhou J,et al. Vitamin B12 and folate decrease inflammation and fibrosis in NASH by preventing Syntaxin 17 homocysteinylation, [J] J Hepatol (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.033.
《临床肝胆病杂志》 报道
