非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝脏代谢相关性疾病，是肝胆管癌（HBC）的一个主要危险因素。尽管慢性炎症被认为是所有这些疾病的根本原因，但它促进非酒精性脂肪肝发展为HBC的机制仍不明确。本研究旨在验证与炎症导致的ESRP2-NF2-YAP/TAZ轴失调促进肝胆管癌发生的假设。
本研究对小鼠非酒精性脂肪性肝病模型、非酒精性脂肪肝患者的肝脏活检、人类肝癌登记数据以及肝癌细胞系进行研究。
研究结果证实并支持这一假设，即慢性炎症抑制肝细胞表达ESRP2，ESRP2是一种直接靶向并激活NF2的RNA剪接因子，也是抑制YAP/TAZ激活所必需的肿瘤抑制因子。 NF2功能的丧失促使YAP/TAZ持续活动，促进肝细胞增殖和去分化，有利于具有突变的细胞生长，使它们能够在慢性致癌的刺激下生存。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）增加了肝胆管癌变的风险。然而，其潜在的机制仍然未知。本研究表明，慢性炎症能够抑制肝细胞ESRP2的表达，ESRP2是一种成人RNA剪接因子能够激活NF2。因此，失活（胎儿型）的NF2没有激活Hippo激酶和增加下游的YAP/TAZ活性的功能，从而促进了慢性肝脏损伤如非酒精性脂肪肝，进而导致肝胆管癌变。胎儿型NF2 mRNA较多的肝癌患者的生存率较低。
摘译自HYUN J, AL ABO M, DUTTA RK, et al. Dysregulation of the ESRP2-NF2-YAP/TAZ axis promotes hepatobiliary carcinogenesis in non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Hepatol, 2021. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.04.033. [Epub ahead of print].
(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 李丽 华瑞 报道)
