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2013年10月30日（农历九月二十六） 星期三 【本期导读】 ---------- ◆本刊动态 ◆11期杂志导读 ◆姜黄素可抑制各基因型HCV进入人肝脏细胞 ◆不同时期慢性丙型肝炎患者肝纤维化检测受饮食影响 ◆SVR后复发的HCV的序列分析：复发或再感染？ ◆可溶性CD36水平增加与NAFLD进一步脂肪变密切相关 ◆长期服用利福昔明改善酒精性失代偿期肝硬化患者的预后
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【本刊动态】 我刊免费刊发国内外肝胆胰指南及解读文章 ---------- 标准治疗指南有助于医生或患者在特定临床条件下确定恰当医疗保健决定的系统性陈述(规定)。是把临床的思维方式，以一个系统化的文件固化下来，让非专业或者专业人士，直接参考它来处理面临的患者群体。 由于标准治疗指南很有实用价值。本刊决定对国内外最新制订的肝胆胰指南及解读类文章实行免收版面费并优先发表。 欢迎各组织机构和作者推荐指南（含指南，共识，规范等），推荐人请先与编辑部联系，经审核符合本刊刊载范围的方予以刊登。解读类文章需要本领域学科带头人撰写，以确保权威性和指导性。 本刊希望此举对于促进肝胆胰疾病的规范治疗，减少医疗纠纷和因为不正确治疗而造成的医源性伤害，产生积极的推动作用。
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【11期杂志导读】 ---------- 肝细胞腺瘤（HCA）是最常见的肝细胞性良性肿瘤，病因尚不明确。丛文铭教授的“肝细胞腺瘤：分子病理学新认识与临床诊疗新模式”一文简述了国外HCA分子病理学研究进展，同时概要了新近对189例手术切除HCA的主要研究结果，认为中国HCA的累及人群和发病机制与欧洲国家有所不同，应特别重视研究中国HCA的病因和发病机制、分子变异和分型特征、分子病理诊断标志物及其分子检测技术体系。 原发性胆汁性肝硬化（PBC）发病机制未明，朱幼芙教授从遗传因素、环境暴露、自身免疫、肝脏病理对PBC的病理机制进行了总结，指出了免疫失衡的重要性。杨东亮教授的“HBsAg基因变异及其意义”，从S基因变异的发生机制、生物学及临床意义等方面讨论了其研究现状和存在的问题。认为既往大多数研究仅仅限于S基因片段，将来须要更多地从HBV角度对S基因变异进行研究。 近年肝纤维化靶向治疗研究进展迅速，但如何将药物特异地投送至靶细胞并发挥理想效应仍然有诸多挑战。陈平圣教授就肝纤维化靶向治疗研究中所涉及的靶细胞和靶分子及其选择原则、载体选择和修饰的一般原则及其方法、疗效和毒副作用检测等问题进行了阐述，并指出选择合适的靶点是靶向治疗的关键，而正确构建靶向投递系统是治疗成功的保证。
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姜黄素可抑制各基因型HCV进入人肝脏细胞 ---------- HCV可导致严重的肝脏疾病，现世界范围内已有1.6亿人感染HCV。行肝移植者普遍存在病毒再感染的风险，因此，急需可行的针对病毒感染早期阶段的抗病毒治疗策略来防止HCV复发。本研究旨在研究姜黄素作为HCV抑制剂的效应。用肝细胞系和原代人类细胞的HCVpp和HCVcc来评价姜黄素及其衍生物的抗病毒活性。机制为R18标记病毒和膜流动分析。姜黄素对于HCV RNA复制和病毒装配/释放无作用。但是姜黄素和HCV整合后可有力的抑制各基因型的HCV的入胞。除了四氢姜黄素外，其他姜黄素衍生物也有此相似抗病毒活性，提示α,β-不饱和酮抗病毒效能的重要性。当用该复合物预处理病毒后，其病毒感染性下降，HCV受体的表达水平未变。细胞膜流动实验表明姜黄素可影响HCV包膜流动性，而导致病毒整合障碍。姜黄素还可抑制病毒细胞间传播，有利于其他抗病毒因子结合。姜黄素可抑制各个基因型的HCV入胞，且可影响原代人肝脏细胞膜的流动性而导致病毒整合障碍。 吉林大学第一医院肝病科 pingsay 摘译 本文首次发表于[Gut,2013，Jul 31]
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对具有AIH特点的PBC患者治疗应答和结果的相关影响因素的研究 ---------- 对于具有AIH特点的PBC患者，无论是单纯用UDCA治疗还是联合免疫抑制剂治疗，都是有争议的。目前对影响初始治疗应答和结果的因素都知之甚少，进行一项针对具有AIH特点的PBC患者治疗策略和结果相关影响因素的回顾性研究。分析了来自5个国家，7个研究中心的88名具有AIH特点的PBC患者，他们的一线治疗都是单独使用UDCA或UDCA联合免疫抑制剂。单独使用UDCA作为一线治疗的患者中，37%的患者表现为无应答，重度的界板炎是对治疗无应答的独立影响因素。对于之前未接受治疗或对UDCA治疗无应答的患者，73%UDCA联合免疫抑制剂治疗是有效的，晚期肝纤维化与UDCA联合免疫抑制剂治疗无应答相关。二线免疫抑制剂可以使对于初治免疫抑制剂无应答的患者生化指标改善54%，4名PBC-AIH患者接受肝移植术，5名患者在追踪时死亡。在一个针对PBC-AIH患者的大样本队列研究中，单独使用UDCA对于大部分具有严重界板炎的患者不能引起生化指标的改善，这些患者需要进一步应用免疫抑制剂治疗。二线免疫抑制剂针对对传统免疫抑制剂无应答的患者，控制疾病活动有效。 吉林大学第一医院肝病科 徐佳 摘译 本文首次发表于[Clin Gastroenterol Hepatol，2013，Sep 25]
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不同时期慢性丙型肝炎患者肝纤维化检测受饮食影响 ---------- 瞬时弹性扫描作为一项非侵入性检测肝纤维化手段在慢性肝脏疾病特别是HCV相关的肝炎方面得到广泛的应用。本研究目的是对125名不同纤维化程度的慢性HCV感染者评估其标准化饮食后肝纤维化指数的变化。所有的患者进食后15到45分钟肝纤维化指数有所升高，到120分钟内肝纤维化指数降至餐前水平。纤维化程度越高餐后纤维化指数峰值升高越多，其中肝硬化患者升高最多。然而，用来评估纤维化Metavir分期、Child-Pugh评分以及是否存在食管胃底静脉曲张，餐后导致肝纤维化指数升高不如餐前准确。因为饮食可以影响慢性丙型肝炎肝纤维化指数，从而影响预测肝纤维化分期的准确性，所以建议肝纤维化检测前应空腹2小时。 吉林大学第一医院肝病科 吴娜 摘译 本文首次发表于[Hepatology,2013,58(1):65-72]
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SVR后复发的HCV的序列分析：复发或再感染？ ---------- 持续病毒学应答（SVR）是慢性HCV感染治疗的主要终点。晚期复发是罕见的和无明显特点的。在国立卫生研究所治疗的103个SVR患者中的3个人晚期复发了。我们评估血清和肝组织中HCV RNA序列来区分复发和再感染。每名患者，10至22区的克隆扩增在治疗前和复发的血清进行了评价，与SVR的肝活检。对基因型和序列的多态性进行了评价。先于SVR的四例复发患者与早期复发患者相比。所有晚期复发者在治疗前24周血清HCV RNA持续阴性，在持续病毒学应答8，75个月和78个月后HCV RNA为阳性。三分之二患者缺乏再感染的危险因素。在所有的早期和晚期复发患者中，除了轻微的变化，在治疗前及复发后原始的HCV序列存在。所有晚期复发者肝组织HCV RNA阳性，与其他时间点相比具有几乎相同的序列。序列比较表明，SVR后数年HCV RNA再现可能是初始病毒复发，而不是从另一种不同的病毒再感染。 吉林大学第一医院肝病科 孙晶 摘译 本文首次发表于[J Infect Dis,2013，Oct 14]
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细胞坏死和巨噬细胞活化标志物在肝细胞癌患者中的诊断和预后意义 ---------- 急性和慢性肝病患者血清细胞死亡标记物M30、M65和巨噬细胞活化标记物sCD163（可溶性CD163）升高。然而，他们在肝细胞癌（HCC）患者的诊断和预后中作用尚未被研究。在两组肝细胞癌患者及肝硬化患者队列中，测定血清中的M30、M65和sCD163水平，这些参数在有和无肝癌患者中进行比较，并根据M30、M65和sCD163水平对其总生存期（OS）进行评估。肝癌患者M30和M65水平明显高于肝硬化患者（P<0.001）。通过逻辑回归分析表明M65是一个独立的非侵入性识别肝癌的标志物，并且可以结合甲胎蛋白（AFP）和腹部超声检查提高对肝细胞癌的检测率。根据单因素Cox回归分析，在肝癌患者的非侵入性的检测中，高M65血清水平以及高sCD163浓度均与肝细胞受损预后相关。根据多元性Cox回归模型，sCD163水平与肝癌患者总生存期具有独立相关性，并不受意大利肝癌评分系统得分、巴塞罗那肝癌分期（BCLC）、C反应蛋白水平的影响。血清M65有可能成为一种新的诊断肝癌指标；而血清sCD163将是一种新的评价肝癌预后的参数。 吉林大学第一医院肝病科 刘永方 摘译 本文首次发表于[J Hepatol,2013，59(4):769-779]
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可溶性CD36水平增加与NAFLD进一步脂肪变密切相关 ---------- 可溶性CD36（sCD36）与IR相关联，但没有证据显示其与肝脏脂肪含量之间的关系。研究NAFLD及CHC患者的sCD36水平与脂肪变性之间的关系。受试者包括227名NAFLD患者，87名CHC患者及85名肝脏组织学正常受试者。本研究通过Kleiner组织评分系统来评定脂肪变性程度。血清可溶性CD36和肝组织可溶性CD36表达水平分别通过免疫分析和免疫组织化学方法来测定。在NAFLD中，单纯脂肪变性受试者血清可溶性CD36水平明显高于正常受试者，但脂肪性肝炎受试者则不是。在CHC中，血清可溶性CD36水平在有脂肪变性和无脂肪变性受试者间是相似的。根据脂肪变性组织学分级，发现NAFLD受试者血清可溶性CD36水平明显升高，但CHC受试者则不是。通过人口统计学、人体测量特点及新陈代谢变量调整后，血清可溶性CD36浓度与NAFLD进一步脂肪变性程度独立相关联。同时发现肝组织CD36和血清CD36密切相关。在NAFLD中，血清可溶性CD36水平升高是一个与进一步脂肪变性密切相关的独立因素。 吉林大学第一医院肝病科 张璐 摘译 本文首次发表于[Eur J Clin Invest,2013,Oct 17]
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对阿德福韦酯不完全应答的CHB患者在接受替诺福韦联合恩曲他滨治疗与单独替诺福韦治疗具有类似的病毒准种 ---------- 体外试验表明，阿德福韦酯耐药后诱导替诺福韦交叉耐药率较低。比较对阿德福韦酯不完全应答患者，其单独应用替诺福韦以及应用替诺福韦联合恩曲他滨，两者之间的病毒动力学、核苷类似物耐药突变位点及准种差异。通过随机双盲对阿德福韦酯不完全应答的CHB患者分为两组，一组替诺福韦治疗，另一组替诺福韦联合恩曲他滨治疗。48周后，对其中17个患者进行分析。在第24周时，48%的患者其HBV定量低于检测水平，两个治疗组无明显差别。基线时，在17个患者可检测到阿德福韦酯或LAM耐药位点，而治疗48周后，仅5/6可检测到。对1224个逆转录酶克隆进行分析，表明基线时两组病毒准种的复杂性及多样性无明显差异。在第12周时，两组准种的复杂性增加，而48周时，其复杂性和多样性均降低，对个体进行分析发现，治疗期间并未出现特定病毒耐药模式的选择或积累，但第48周时，有4例患者在rtA181处存在突变 。替诺福韦或替诺福韦联合恩曲他滨治疗阿德福韦酯不完全应答患者具有强效的病毒抑制作用，并对已有的阿德福韦酯或LAM突变株没有明显的选择压力。 吉林大学第一医院肝病科 聂深钰 摘译 本文首次发表于[J Hepatol,2013,59(4):684-695]
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肝移植后接受恩替卡韦联合免疫球蛋白预防患者乙肝复发的临床结果和风险因素 ---------- 虽然恩替卡韦（ETV）和乙肝免疫球蛋白（HBIG）已广泛用于预防肝移植后乙型肝炎病毒（HBV）的复发（OLT），但较少有研究涉及其临床结果和HBV复发的危险因素的分析。本研究对154例肝移植后应用ETV与乙肝免疫球蛋白预防复发患者临床结果进行评估，并确定了移植后乙肝复发的危险因素。中位随访时间为28.0个月。没有任何ETV耐药突变发生的移植后患者HBV复发5例（3.2％）。在1，2，和4年的整体HBV复发率分别为0.6％，1.6％和6.2％。我们发现，复发性肝癌是乙肝病毒复发的独立危险因素.应用恩替卡韦联合乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发在没有任何恩替卡韦变异情况下可明显降低HBV复发率。复发性肝癌是接受恩替卡韦联合乙肝免疫球蛋白治疗的移植后患者乙肝复发的独立危险因素。 吉林大学第一医院肝病科 张睿 摘译 本文首次发表于[Transplant Proc,2013,45(8):3052-3056]
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长期服用利福昔明改善酒精性失代偿期肝硬化患者的预后 ---------- 肝硬化患者肠道细菌易过度生长并产生细菌移位可能会降低肝脏血流量。进行研究调查利福昔明在酒精性失代偿期肝硬化及腹水患者肠道净化的长期预后效果，研究表明利福昔明可短期改善失代偿期肝硬化患者的肝脏血流动力学。接受利福昔明并能改善肝脏血流量的患者被纳入本研究并继续接受利福昔明治疗。每个病人的年龄、性别、Child-Pugh分级两两相匹配，随访至5年、死亡或肝移植。对比利福昔明治疗组和对照组的生存率和发展为门脉高压相关并发症的风险。符合条件的23例患者被纳入研究，同时匹配46患者作为对照组。接受利福昔明组与对照组相比发展为胃底静脉曲张破裂出血（35％对59.5％）、肝性脑病（31.5％对47％）、自发性细菌性腹膜炎（4.5％与46％）及肝肾综合征（4.5％比51％）的风险低。5年累计生存率接受利福昔明的患者显著高于对照组。多变量分析显示，利福昔明的应用是发展为胃底静脉曲张破裂出血，肝性脑病，自发性细菌性腹膜炎，肝肾综合征，更高的生存的独立预测因素。酒精相关性失代偿期肝硬化患者长期应用利福昔明可降低门脉高压并发症、提高生存率。 吉林大学第一医院肝病科 姜红丽 摘译 本文首次发表于[J Gastroenterol Hepatol,2013,28(3):450-455]
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